Синдром Коккейна, мутация гена ERCC6

Ген ERCC6 кодирует белок CSB, один из центральных участников транскрипционно-сопряженной репарации ДНК. Этот механизм восстанавливает повреждения в активно работающих генах: когда РНК-полимераза останавливается на поврежденном участке цепи, CSB распознает остановку, изменяет структуру хроматина и привлекает комплекс белков, вырезающих дефектный фрагмент. Патогенные мутации в обеих копиях гена ERCC6 лишают клетку этой способности. Повреждения, вызванные ультрафиолетом и внутренними окислительными процессами, накапливаются в транскрибируемых генах, блокируют синтез РНК и запускают гибель клеток. Особенно уязвимы нейроны и другие долгоживущие клетки, которые не обновляются делением, что объясняет прогрессирующий неврологический характер болезни. Исследование выявляет мутации в гене ERCC6 и позволяет установить молекулярную причину заболевания.

Мутации ERCC6 вызывают синдром Коккейна типа B, на который приходится большинство всех случаев этого заболевания. Синдром наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется задержкой роста и развития после рождения, микроцефалией, прогрессирующей неврологической симптоматикой, повышенной чувствительностью кожи к солнечному свету, снижением слуха, дегенерацией сетчатки и чертами преждевременного старения. Клиническая картина в раннем возрасте бывает неполной и пересекается с другими наследственными болезнями, протекающими с фоточувствительностью и отставанием в развитии, включая пигментную ксеродерму и трихотиодистрофию. Обнаружение патогенных вариантов в обоих аллелях ERCC6 подтверждает диагноз на молекулярном уровне и завершает диагностический поиск. Результат служит основой медико-генетического консультирования: родители больного ребенка являются здоровыми носителями одной мутантной копии гена, и риск рождения больного ребенка в каждой последующей беременности составляет 25%. Знание конкретных семейных мутаций делает возможной пренатальную диагностику и обследование родственников на носительство.

Спектр болезней, связанных с ERCC6 , шире классического синдрома Коккейна. Наиболее тяжелые мутации приводят к церебро-окуло-фацио-скелетному синдрому с врожденными проявлениями, а варианты с частично сохраненной функцией белка вызывают УФ-чувствительный синдром, при котором повышенная реакция кожи на солнечный свет сочетается с нормальным развитием. Поэтому характер выявленных мутаций сопоставляется с клинической картиной при определении формы заболевания. Отсутствие мутаций в ERCC6 при типичных проявлениях синдрома Коккейна указывает на вероятное поражение гена ERCC8 , ответственного за тип A болезни, и направляет дальнейший генетический поиск. Носители одной мутантной копии ERCC6 клинически здоровы, и выявление гетерозиготного варианта имеет значение для планирования семьи, а не для оценки состояния самого носителя.