Синдром Коффина-Лоури, мутация гена RPS6KA3

Синдром Коффина-Лоури, мутация гена RPS6KA3 представляет собой молекулярно-генетическое исследование, при котором в ДНК пациента выявляются патогенные изменения гена RPS6KA3 . Этот ген расположен на коротком плече X-хромосомы и кодирует фермент RSK2, серин-треониновую киназу, работающую в одном из центральных внутриклеточных сигнальных путей (каскад MAPK/ERK). RSK2 передает сигналы от факторов роста к ядру клетки, регулирует активность генов, деление и созревание клеток, а также участвует в формировании костной ткани и синаптических связей в головном мозге. Мутации при синдроме Коффина–Лоури приводят к утрате функции фермента: белок либо не синтезируется, либо теряет киназную активность. В результате нарушается развитие центральной нервной системы и скелета, что и определяет клиническую картину заболевания. Наследование X-сцепленное: у мужчин, имеющих единственную X-хромосому, болезнь протекает в полной форме, у женщин-носительниц проявления варьируют от практически нормального развития до умеренных нарушений, что связано со случайным характером инактивации X-хромосомы.

Исследование подтверждает диагноз синдрома Коффина–Лоури у пациентов с характерным сочетанием признаков: умственной отсталостью (у мальчиков, как правило, выраженной), своеобразными чертами лица (широко расставленные глаза, опущенные наружные углы глазных щелей, полные вывернутые губы), мягкими крупными кистями с сужающимися к кончикам пальцами, низким ростом и прогрессирующими деформациями скелета, включая кифосколиоз и воронкообразную грудную клетку. Специфичным неврологическим проявлением служат внезапные падения без потери сознания в ответ на неожиданный звук или прикосновение (стимул-индуцированные дроп-атаки), которые обычно появляются в школьном возрасте. Клиническая картина, особенно у маленьких детей и у женщин, перекрывается с другими наследственными формами умственной отсталости, поэтому обнаружение патогенной мутации в гене RPS6KA3 позволяет установить точную причину заболевания, завершить диагностический поиск и определить программу наблюдения, включая контроль за состоянием позвоночника, слуха и сердца.

Подтвержденный молекулярный диагноз служит основой медико-генетического консультирования семьи. В большинстве случаев мутация возникает у ребенка впервые (de novo), и риск повторения у будущих детей тех же родителей невысок. Если же мутация обнаружена у матери, каждая ее дочь с вероятностью 50% унаследует носительство, а каждый сын с той же вероятностью будет болен, поэтому знание конкретного семейного варианта позволяет прицельно обследовать родственниц и планировать пренатальную диагностику. Отрицательный результат интерпретируется с учетом генетической неоднородности: у части пациентов с типичными проявлениями синдрома причиной служат крупные перестройки гена, не попадающие в зону анализа точковых мутаций, а сходная клиническая картина может вызываться изменениями других генов. В такой ситуации результат сопоставляется с клиническими данными и определяет направление дальнейшего генетического обследования.