Синдром Карпентера, мутация гена RAB23

Ген RAB23 кодирует небольшой ГТФ-связывающий белок, который участвует во внутриклеточном транспорте везикул и работает как отрицательный регулятор сигнального пути Sonic Hedgehog. Этот путь управляет формированием скелета черепа, конечностей и сердца во внутриутробном периоде, поэтому его точная настройка критична для нормального эмбрионального развития. Патогенные мутации гена RAB23 лишают белок функции, сигнальный каскад выходит из-под контроля, и закладка костных швов черепа и пальцев нарушается. Наследование аутосомно-рецессивное: заболевание развивается, когда ребенок получает по одной поврежденной копии гена от каждого из родителей, а сами родители остаются здоровыми носителями. Исследование выявляет мутации в гене RAB23 при анализе ДНК пациента.

Биаллельные мутации RAB23 вызывают синдром Карпентера (акроцефалополисиндактилию II типа). Он проявляется преждевременным зарастанием нескольких черепных швов с характерной деформацией головы вплоть до формы «трилистника», полидактилией и синдактилией стоп и кистей, укорочением пальцев, а также врожденными пороками сердца, ожирением, пупочными грыжами и крипторхизмом у мальчиков; интеллектуальное развитие варьирует от нормального до заметно сниженного. Клинически синдром Карпентера пересекается с другими краниосиностозными синдромами, включая синдромы Апера, Пфайффера и Сетре–Чотзена, а сочетание краниосиностоза с полидактилией напоминает и синдром Грейга. Внешние признаки при этих состояниях частично совпадают, тогда как прогноз, спектр сопутствующих пороков и тип наследования различаются. Обнаружение двух патогенных вариантов RAB23 подтверждает диагноз на молекулярном уровне, позволяет уйти от диагностики только по внешним признакам и определяет аутосомно-рецессивный характер передачи, что напрямую влияет на оценку риска для будущих детей в семье.

Подтвержденный генотип пробанда открывает возможность обследования родственников: у родителей и сибсов можно установить носительство конкретных семейных вариантов, а при последующих беременностях провести пренатальную диагностику. Риск рождения больного ребенка у пары носителей составляет 25% при каждой беременности. Отрицательный результат при типичной клинической картине диагноз синдрома Карпентера полностью не снимает: заболевание генетически неоднородно, и у части пациентов оно связано с мутациями другого гена, MEGF8, что учитывается при дальнейшем генетическом поиске. Выявление только одного патогенного варианта RAB23 соответствует носительству и само по себе заболевание не подтверждает; такой результат сопоставляется с клинической картиной и семейным анамнезом в ходе медико-генетического консультирования.