Синдром Грисцелли, мутация гена RAB27A

Ген RAB27A кодирует белок Rab27a, малую ГТФазу семейства Rab, которая управляет перемещением внутриклеточных гранул к клеточной мембране. В меланоцитах Rab27a вместе с миозином Va и меланофилином обеспечивает транспорт меланосом к отросткам клетки и передачу пигмента в волосы и кожу. В цитотоксических Т-лимфоцитах и NK-клетках тот же белок отвечает за стыковку литических гранул с мембраной и выброс перфорина и гранзимов, разрушающих инфицированные клетки. Биаллельные мутации гена RAB27A выключают обе функции: пигмент скапливается крупными глыбками в стержне волоса, а лимфоциты теряют способность выделять содержимое гранул. Такое сочетание дефектов лежит в основе синдрома Грисцелли 2-го типа , редкого аутосомно-рецессивного заболевания. Исследование выявляет мутации в гене RAB27A и подтверждает генетическую природу болезни.

Синдром Грисцелли 2-го типа проявляется с раннего детства характерной гипопигментацией: серебристо-серым оттенком волос, ресниц и бровей при относительно светлой коже. Главную угрозу для жизни создает иммунный дефект. Поскольку NK-клетки и цитотоксические лимфоциты не могут завершить уничтожение клеток-мишеней, любая инфекция способна запустить неконтролируемую активацию макрофагов и лимфоцитов, так называемую акселерированную фазу, которая протекает как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: лихорадка, увеличение печени и селезенки, снижение числа клеток крови, поражение нервной системы. Обнаружение мутаций RAB27A у ребенка с таким сочетанием признаков подтверждает диагноз на молекулярном уровне и отличает синдром Грисцелли 2-го типа от других наследственных форм гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, вызванных дефектами иных генов. Генетическое подтверждение служит основанием для планирования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, единственного метода, устраняющего иммунный дефект при этом заболевании.

Результат исследования помогает разграничить три типа синдрома Грисцелли, которые внешне схожи по изменениям волос, однако различаются прогнозом. При 1-м типе (мутации гена MYO5A) гипопигментация сочетается с тяжелым неврологическим поражением без иммунодефицита, при 3-м типе (мутации гена MLPH) страдает только пигментация. Иммунодефицит и риск гемофагоцитарного криза свойственны только 2-му типу, поэтому подтверждение или исключение мутаций RAB27A напрямую влияет на тактику ведения ребенка. Анализ также отличает синдром Грисцелли от синдрома Чедиака–Хигаси, при котором серебристые волосы сочетаются с гигантскими гранулами в лейкоцитах и мутациями другого гена. После выявления мутаций у больного исследование применяется в семье: оно определяет носительство у родителей и братьев и сестер, уточняет риск повторения болезни (25% при каждой беременности у пары носителей) и дает основу для медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики.