Синдром Грейга, мутация гена GLI3

Ген GLI3 расположен на коротком плече хромосомы 7 и кодирует транскрипционный фактор с цинковыми пальцами, работающий в сигнальном пути Sonic Hedgehog. Этот путь управляет закладкой конечностей, черепа и лицевых структур эмбриона: белок GLI3 в зависимости от сигнала действует либо как активатор, либо как репрессор генов-мишеней, задавая правильное число и расположение пальцев и пропорции черепа. Мутации, приводящие к утрате функции одной копии гена (точковые замены, мелкие делеции и вставки, крупные перестройки с захватом всего гена), нарушают этот баланс. В результате развивается синдром Грейга (цефалополисиндактилия Грейга), наследуемый по аутосомно-доминантному типу: для проявления болезни достаточно повреждения одной из двух копий гена. Исследование выявляет мутацию GLI3 в ДНК, выделенной из клеток крови пациента.

Синдром Грейга проявляется характерным сочетанием признаков: полидактилия (чаще преаксиальная, со стороны большого пальца, на стопах и постаксиальная на кистях), кожная синдактилия, широкие большие пальцы кистей и стоп, макроцефалия, высокий выступающий лоб и гипертелоризм (увеличенное расстояние между глазами). Интеллект при классической форме обычно сохранен. Поскольку изолированная полидактилия и синдактилия встречаются при многих наследственных состояниях, клинический диагноз по внешним признакам нередко остается предположительным. Обнаружение патогенной мутации GLI3 подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет разграничить синдром Грейга со сходными состояниями, включая акрокаллозный синдром и другие синдромальные полидактилии. Отдельного внимания заслуживает синдром Паллистера–Холла: он вызывается мутациями того же гена, но в средней части кодирующей последовательности, и протекает тяжелее (гамартома гипоталамуса, центральная полидактилия, аномалии надгортанника). Локализация и характер найденной мутации помогают соотнести результат с ожидаемым фенотипом: при синдроме Грейга изменения обычно расположены в начальной или концевой части гена либо представлены полной утратой одной его копии.

Подтвержденный молекулярный диагноз служит основой медико-генетического консультирования семьи. Риск передачи мутации потомству носителя составляет 50%, при этом выраженность признаков у родственников с одной и той же мутацией может заметно различаться, вплоть до минимальных изменений кистей и стоп у родителя ребенка с развернутой картиной. Знание конкретного семейного варианта позволяет целенаправленно обследовать родственников и планировать пренатальную диагностику при последующих беременностях. Если у ребенка выявлена крупная делеция области 7p14, захватывающая соседние с GLI3 гены, это объясняет более тяжелое течение с задержкой развития и судорогами и меняет прогноз по сравнению с классической формой. Отсутствие мутации у родителей указывает на впервые возникшее (de novo) изменение и низкий риск повторения в семье.