Синдром Эллерса-Данло тип V, мутация гена PLOD

Синдром Эллерса-Данло тип V, мутация гена PLOD представляет собой молекулярно-генетическое исследование: в ДНК пациента ведется поиск мутаций в гене PLOD1. Этот ген кодирует лизилгидроксилазу 1, фермент, который присоединяет гидроксильные группы к остаткам лизина в цепях коллагена. Гидроксилированный лизин нужен для образования прочных поперечных сшивок между молекулами коллагена и для присоединения к ним углеводных остатков. Если обе копии гена несут патогенные варианты, активность фермента резко падает, сшивки формируются неполноценно, и коллагеновые волокна теряют механическую прочность. В результате страдают ткани, богатые коллагеном: кожа, связки и суставные капсулы, склеры, стенки артерий среднего калибра. В ранних классификациях формы синдрома Элерса–Данло обозначались римскими цифрами; по действующей международной номенклатуре 2017 года заболевание, вызванное мутациями PLOD1, называется кифосколиотическим синдромом Элерса–Данло (kEDS-PLOD1).

Кифосколиотическая форма проявляется уже при рождении или в первые месяцы жизни: выраженная мышечная гипотония, задержка моторного развития, врожденный или рано прогрессирующий кифосколиоз. К этому присоединяются генерализованная гипермобильность суставов с привычными вывихами, растяжимая и легко ранимая кожа с атрофическими рубцами, хрупкость склер, а у части пациентов повышенный риск разрыва артерий среднего калибра. Такая картина у младенца требует разграничения с врожденными миопатиями и мышечными дистрофиями, которые тоже начинаются с гипотонии и деформаций позвоночника. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому обнаружение патогенных вариантов в обеих копиях гена PLOD1 подтверждает диагноз на молекулярном уровне. Действующие диагностические критерии 2017 года прямо требуют такого подтверждения: клинические признаки задают предположительный диагноз, а генетический результат делает его окончательным. Среди находок нередко встречается характерная внутригенная дупликация PLOD1, наряду с точковыми мутациями. Подтвержденный диагноз учитывается при планировании ортопедической коррекции сколиоза, наблюдении за состоянием сосудов и глаз, оценке рисков при анестезии и хирургических вмешательствах.

Результат исследования используется и для консультирования семьи. Родители больного ребенка, как правило, являются здоровыми носителями по одному измененному варианту гена, и риск рождения еще одного больного ребенка в такой паре составляет 25% при каждой беременности. Знание конкретных семейных мутаций позволяет обследовать сибсов и других родственников на носительство и служит основанием для пренатальной диагностики при последующих беременностях. При интерпретации отрицательного результата учитывается генетическая неоднородность кифосколиотического фенотипа: сходную клиническую картину вызывают мутации гена FKBP14, поэтому отсутствие изменений в PLOD1 при убедительных клинических признаках указывает на возможное поражение другого гена и требует расширения генетического поиска.