Синдром ДРПЛА (частые мутации гена АТN1)

Ген ATN1 кодирует атрофин-1, белок, участвующий в регуляции активности других генов в нейронах головного мозга. Внутри гена расположен участок из повторяющихся тринуклеотидов CAG, кодирующий цепочку аминокислоты глутамина в составе белка. В норме число повторов не превышает 35, и такой аллель стабильно передаётся из поколения в поколение. При дентаторубро-паллидолюисовой атрофии (ДРПЛА) этот участок патологически удлинён: аллели с 48 и более повторами вызывают заболевание с полной пенетрантностью. Удлинённая полиглутаминовая цепь придаёт атрофину-1 токсические свойства: изменённый белок накапливается в ядрах нервных клеток и нарушает их работу, что ведёт к постепенной гибели нейронов мозжечка, базальных ганглиев и коры. Исследование определяет число CAG-повторов в обеих копиях гена ATN1 и выявляет патологическую экспансию, лежащую в основе болезни.

ДРПЛА наследуется аутосомно-доминантно и проявляется сочетанием мозжечковой атаксии, непроизвольных движений по типу хореоатетоза, миоклонической эпилепсии и прогрессирующих когнитивных нарушений. Клиническая картина сильно зависит от возраста начала: у детей и подростков преобладают миоклонус-эпилепсия и отставание в развитии, у взрослых заболевание напоминает болезнь Гентингтона или спиноцеребеллярные атаксии, поэтому по симптомам его надёжно распознать трудно. Обнаружение экспансии CAG-повторов в гене ATN1 подтверждает диагноз ДРПЛА и позволяет отличить её от других наследственных атаксий и хореических синдромов со сходными проявлениями. Результат выдаётся в виде числа повторов в каждом аллеле, что даёт однозначное заключение о наличии или отсутствии мутации. Чем длиннее экспансия, тем раньше в среднем начинается заболевание: этой закономерностью объясняются различия клинических форм внутри одной семьи.

Удлинённый участок нестабилен при передаче потомству: число повторов может увеличиваться от поколения к поколению, особенно при наследовании от отца. В результате у детей болезнь нередко начинается раньше и протекает тяжелее, чем у родителей (феномен антиципации). Аллели промежуточной длины, находящиеся между нормальным и заведомо патологическим диапазоном, сами по себе могут не вызывать симптомов, однако способны удлиниться при передаче ребёнку. Поэтому у кровных родственников пациента с подтверждённой ДРПЛА исследование выявляет носительство экспансии до появления симптомов, а его результат учитывается при медико-генетическом консультировании семьи и планировании деторождения.