Синдром CINCA, мутация гена NLRP3

Ген NLRP3 кодирует криопирин, внутриклеточный белок врожденного иммунитета. Криопирин собирает инфламмасому, молекулярный комплекс, который в норме активирует интерлейкин-1β только в ответ на инфекцию или повреждение тканей. Активирующие мутации гена меняют структуру белка так, что инфламмасома работает постоянно, без внешнего стимула, и организм непрерывно вырабатывает интерлейкин-1β. Возникает системное аутовоспаление: лихорадка, сыпь и поражение органов развиваются без инфекции и без аутоантител. Исследование выявляет патогенные варианты гена NLRP3 в ДНК, выделенной из клеток крови пациента.

Синдром CINCA (хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром, в англоязычной литературе NOMID) является самой тяжелой формой криопирин-ассоциированных периодических синдромов. Заболевание проявляется с рождения или в первые месяцы жизни: уртикароподобная сыпь, эпизоды лихорадки, хронический асептический менингит с задержкой развития, прогрессирующая нейросенсорная тугоухость, поражение глаз и характерная артропатия с разрастанием эпифизов, прежде всего коленных суставов. Выявление патогенного варианта NLRP3 подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет отграничить синдром от системного ювенильного артрита, врожденных инфекций и других аутовоспалительных заболеваний со схожей картиной. Подтвержденный диагноз служит основанием для назначения блокаторов интерлейкина-1 (анакинра, канакинумаб): раннее начало такой терапии подавляет воспаление и сдерживает развитие тугоухости, поражения нервной системы и вторичного амилоидоза.

Мутации при синдроме CINCA обычно возникают впервые у самого ребенка (de novo), поэтому семейный анамнез чаще всего пуст, а найденный вариант наследуется потомством пациента по аутосомно-доминантному типу, что учитывается при медико-генетическом консультировании семьи. Отрицательный результат интерпретируется с осторожностью: у заметной части пациентов с типичной клинической картиной мутация присутствует в мозаичной форме, лишь в части клеток, и может не определяться при стандартном исследовании крови; диагноз в таких случаях устанавливается по клиническим критериям, а генетический поиск продолжается методами повышенной чувствительности. Тот же ген отвечает за более легкие формы криопирин-ассоциированного спектра, семейный холодовой аутовоспалительный синдром и синдром Макла–Уэллса, поэтому конкретный выявленный вариант сопоставляется с клинической картиной для уточнения формы заболевания и ожидаемого течения.