Синдром Арта, мутация гена PRPS1

Ген PRPS1 расположен на Х-хромосоме и кодирует фосфорибозилпирофосфатсинтетазу 1, фермент первого этапа синтеза пуриновых нуклеотидов. Он производит фосфорибозилпирофосфат, универсальный предшественник для образования АТФ, ГТФ и НАД, поэтому от его активности зависит энергетический и нуклеотидный обмен всех клеток, в первую очередь нервной ткани с ее высокой потребностью в энергии. Мутации, снижающие активность фермента, приводят к дефициту пуриновых нуклеотидов в нейронах и вызывают синдром Арта: тяжелое Х-сцепленное нейродегенеративное заболевание. Исследование выявляет патогенные варианты в гене PRPS1 при анализе ДНК пациента и позволяет установить молекулярную причину болезни.

Синдром Арта проявляется у мальчиков с первых месяцев жизни: выраженная мышечная гипотония, задержка моторного развития, атаксия, интеллектуальные нарушения, ранняя двусторонняя нейросенсорная тугоухость и атрофия зрительных нервов. Характерна повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям, которые протекают тяжело и нередко определяют исход заболевания в раннем детском возрасте. Клиническая картина на первых этапах напоминает другие врожденные нейропатии и митохондриальные болезни, поэтому подтвердить диагноз позволяет именно обнаружение патогенного варианта PRPS1. Установленный молекулярный диагноз дает семье точную информацию о природе заболевания и о риске для будущих детей: женщины-носительницы передают мутацию половине сыновей, у самих носительниц возможны стертые проявления, чаще всего умеренное снижение слуха. Результат служит основанием для медико-генетического консультирования, обследования родственниц по материнской линии и планирования пренатальной диагностики.

При интерпретации результата учитывается, что мутации PRPS1 вызывают спектр заболеваний, тяжесть которых зависит от степени нарушения работы фермента. Варианты с частичной потерей активности приводят к более мягким фенотипам: Х-сцепленной болезни Шарко–Мари–Тута 5 типа с тугоухостью и атрофией зрительных нервов или к изолированной наследственной глухоте. Варианты, повышающие активность фермента, дают противоположную картину: избыточную продукцию пуринов с гиперурикемией и ранней подагрой. Поэтому обнаруженный вариант всегда сопоставляется с клинической картиной пациента, а его патогенность оценивается с учетом описанных в литературе генотип-фенотипических соответствий. Отрицательный результат при типичной клинической картине служит поводом для расширенного генетического поиска, поскольку сходные неврологические синдромы вызываются мутациями других генов.