Синдром Антли-Бикслера, мутация экзона 9 гена FGFR2

Синдром Антли-Бикслера, мутация экзона 9 гена FGFR2 представляет собой молекулярно-генетическое исследование, выявляющее наследственные изменения в участке гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 2 типа. Этот рецептор расположен на поверхности клеток и обладает тирозинкиназной активностью: связывание с факторами роста фибробластов запускает внутриклеточные сигналы, управляющие делением и созреванием остеобластов и хондроцитов. От точности этой сигнализации зависит своевременное окостенение швов черепа и правильное формирование трубчатых костей и суставов. Экзон 9 кодирует часть третьего иммуноглобулиноподобного домена рецептора, который определяет специфичность связывания лигандов. Замены аминокислот в этой области (в частности, вариант S351C) приводят к избыточной, не зависящей от лиганда активации рецептора. В результате костная ткань созревает преждевременно: швы черепа срастаются раньше срока, а между костями предплечья и плеча формируются костные сращения. Мутация присутствует во всех клетках организма, поэтому анализ ДНК лейкоцитов крови достоверно отражает генотип пациента.

Синдром Антли-Бикслера проявляется с рождения сочетанием краниосиностоза с выступающим лбом и гипоплазией средней зоны лица, атрезией или стенозом хоан, лучеплечевым синостозом, искривлением бедренных костей, арахнодактилией и контрактурами суставов. У этого фенотипа два генетически разных варианта. Форма, связанная с активирующими мутациями FGFR2, наследуется аутосомно-доминантно, у большинства пациентов мутация возникает de novo и ограничивается скелетными и черепно-лицевыми аномалиями. Форма, обусловленная геном POR, наследуется аутосомно-рецессивно и дополнительно включает нарушения стероидогенеза с аномалиями наружных половых органов. Обнаружение патогенного варианта в экзоне 9 подтверждает FGFR2-ассоциированную форму у ребенка с характерным скелетным фенотипом и определяет тип наследования для семьи: риск передачи мутации потомству носителя составляет 50%, тогда как при подтвержденном возникновении варианта de novo риск повторения у будущих детей здоровых родителей низкий. Эти сведения служат основанием для медико-генетического консультирования и планирования наблюдения за пациентом.

Мутации экзона 9 FGFR2 вызывают спектр перекрывающихся краниосиностозных состояний, включая синдромы Пфайффера и Крузона, поэтому один и тот же вариант у разных пациентов может сопровождаться разной выраженностью скелетных аномалий, и результат всегда сопоставляется с клинической картиной. Отсутствие мутации в исследуемом экзоне при типичном фенотипе смещает диагностический поиск в сторону аутосомно-рецессивной формы, связанной с дефицитом POR; на нее особенно указывают аномалии половых органов и нарушения синтеза стероидных гормонов. Такое разграничение имеет прямые практические следствия, поскольку POR-ассоциированная форма требует эндокринологической оценки надпочечниковой функции, тогда как при FGFR2-форме наблюдение сосредоточено на хирургической коррекции краниосиностоза и ортопедических осложнений.