Синдром Альстрома, "горячие" участки мутаций гена ALMS1

Ген ALMS1 кодирует крупный белок центросом и базальных телец первичных ресничек, тонких выростов на поверхности большинства клеток, которые воспринимают внешние сигналы и регулируют деление и обмен веществ. Двуаллельные патогенные варианты ALMS1 , как правило укорачивающие белок и лишающие его функции, вызывают синдром Альстрома, редкую наследственную цилиопатию с аутосомно-рецессивным типом наследования. Нарушение работы ресничек затрагивает сетчатку, внутреннее ухо, миокард, жировую ткань, печень и почки, чем объясняется многосистемность заболевания. Большинство описанных патогенных вариантов сосредоточено в нескольких участках гена, прежде всего в экзонах 8, 10 и 16. Исследование прицельно анализирует именно эти «горячие» участки, что позволяет выявить наиболее частые причинные варианты без анализа всего протяженного гена.

Синдром Альстрома проявляется постепенно, и на ранних этапах его признаки легко принять за самостоятельные болезни. У младенцев развивается колбочко-палочковая дистрофия сетчатки с нистагмом и светобоязнью, ведущая к прогрессирующей потере зрения, позже присоединяются нейросенсорная тугоухость, раннее ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, а дилатационная кардиомиопатия может возникнуть уже на первом году жизни или в подростковом возрасте. Интеллект при этом обычно сохранен. Из-за разновременного появления симптомов клинический диагноз нередко ставится с задержкой на годы. Обнаружение двух патогенных вариантов ALMS1 подтверждает диагноз на молекулярном уровне, снимает необходимость дальнейшего диагностического поиска и служит основанием для планового наблюдения за сердцем, зрением, слухом, углеводным обменом и функцией печени и почек еще до развития выраженных нарушений. Генетическое подтверждение также помогает разграничить синдром Альстрома и синдром Барде–Бидля, при котором сходное сочетание дистрофии сетчатки и ожирения обычно дополняется полидактилией и когнитивными нарушениями.

Выявление одного патогенного варианта указывает на носительство и требует расширенного анализа гена для поиска второго варианта, если клиническая картина соответствует синдрому. Отсутствие изменений в «горячих» участках при характерных симптомах служит показанием к исследованию полной кодирующей последовательности ALMS1 , поскольку часть причинных вариантов располагается за пределами анализируемых регионов. Установленные в семье варианты позволяют обследовать родителей, братьев и сестер пациента, определить носительство и оценить генетический риск при планировании последующих беременностей в ходе медико-генетического консультирования.