Щелочная фосфатаза (ЩФ), активность в крови

Гастроэнтерология и гепатология используют этот тест как основной маркер холестатического синдрома. Исследование показано при подозрении на обструкцию желчевыводящих путей — желчнокаменную болезнь, стриктуры, опухоли головки поджелудочной железы, холангиокарциному. Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит — аутоиммунные заболевания желчных протоков — сопровождаются характерным повышением щелочной фосфатазы часто задолго до появления клинических симптомов. При гепатитах и циррозе определение соотношения щелочной фосфатазы и трансаминаз помогает оценить преобладающий тип поражения: гепатоцеллюлярный или холестатический. Онкология широко применяет определение щелочной фосфатазы для диагностики и мониторинга костных метастазов. Многие злокачественные опухоли — рак молочной железы, предстательной железы, лёгкого, почки, щитовидной железы — имеют склонность к метастазированию в кости. Остеобластическая реакция на присутствие опухолевых клеток сопровождается повышением костного изофермента. При первичных опухолях костей — остеосаркоме, хондросаркоме — активность щелочной фосфатазы коррелирует с размером и агрессивностью новообразования. Помимо этого, некоторые злокачественные опухоли способны эктопически продуцировать щелочную фосфатазу, что используется как опухолевый маркер. Эндокринология и ревматология назначают исследование при подозрении на метаболические заболевания костей. Гиперпаратиреоз — первичный, вторичный или третичный — сопровождается усилением костного обмена с повышением щелочной фосфатазы. Остеомаляция и рахит, обусловленные дефицитом витамина D или нарушением его метаболизма, также проявляются характерными изменениями показателя. Болезнь Педжета — хроническое заболевание с очаговым нарушением ремоделирования костной ткани — может давать многократное повышение активности фермента. Остеопороз без патологических переломов обычно не сопровождается существенным изменением щелочной фосфатазы. Педиатрия учитывает возрастные особенности активности фермента и использует его для диагностики рахита, оценки скорости роста, выявления наследственных заболеваний — гипофосфатазии, характеризующейся патологически низкой активностью щелочной фосфатазы. Нефрология исследует показатель в рамках оценки минерального обмена при хронической болезни почек, когда развивается вторичный гиперпаратиреоз и почечная остеодистрофия. Акушерство и гинекология контролируют активность плацентарного изофермента во второй половине беременности как показатель функционального состояния плаценты.

Кровь необходимо сдавать натощак в утренние часы с 7:00 до 11:00, после ночного голодания продолжительностью 8–12 часов. Это требование особенно важно для щелочной фосфатазы: приём пищи, особенно жирной, стимулирует выброс кишечного изофермента в кровоток, что может существенно повысить общую активность фермента. У лиц с группами крови B и O, являющихся секреторами, постпрандиальное повышение может достигать 20–30% от исходного уровня и сохраняться в течение нескольких часов. Накануне исследования рекомендуется лёгкий ужин без жирных блюд, копчёностей, алкоголя. Алкоголь должен быть исключён минимум за 48–72 часа до сдачи крови. Хроническое злоупотребление алкоголем вызывает индукцию печёночных ферментов, включая щелочную фосфатазу, однако при алкогольном поражении печени более характерно повышение гамма-глутамилтрансферазы. Физическая активность умеренной интенсивности существенно не влияет на активность щелочной фосфатазы. Однако интенсивные тренировки и состояния, сопровождающиеся метаболическим стрессом, могут вызвать транзиторные изменения. За 24 часа до исследования желательно избегать чрезмерных нагрузок. Лекарственные препараты представляют важный фактор, влияющий на результат. Многие медикаменты способны повышать активность щелочной фосфатазы, причём механизмы этого влияния различны. Противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) индуцируют печёночные ферменты и ускоряют катаболизм витамина D, что косвенно стимулирует костный изофермент. Антибиотики (эритромицин, сульфаниламиды, некоторые цефалоспорины), нестероидные противовоспалительные препараты, аллопуринол, антидиабетические средства могут вызывать холестатические реакции. Гормональные препараты — эстрогены, андрогены, оральные контрацептивы — оказывают разнонаправленное влияние. Вопрос о временной отмене лекарств следует согласовать с лечащим врачом. Особые состояния требуют учёта при планировании исследования. Во время беременности активность щелочной фосфатазы физиологически повышается за счёт плацентарного изофермента, особенно в третьем триместре, и может превышать верхнюю границу нормы небеременных женщин в 2–3 раза. У детей и подростков в периоды активного роста активность костного изофермента значительно выше, чем у взрослых. После переломов костей активность фермента закономерно повышается в фазу консолидации и может оставаться повышенной в течение нескольких месяцев.

Референсные значения

Активность щелочной фосфатазы выражается в международных единицах на литр (Ед/л, U/L). Референсные интервалы существенно различаются в зависимости от возраста и пола, что отражает физиологическую динамику костного ремоделирования на протяжении жизни человека.

У взрослых женщин верхняя граница нормы составляет приблизительно 105 Ед/л, у мужчин – 115–130 Ед/л. После наступления менопаузы у женщин активность щелочной фосфатазы несколько повышается в связи с усилением костного обмена на фоне дефицита эстрогенов, что необходимо учитывать при интерпретации.

Педиатрические референсные значения значительно выше взрослых норм. У новорождённых и детей первых месяцев жизни активность фермента может достигать 250–350 Ед/л и выше. В последующем показатели снижаются, однако остаются существенно повышенными вплоть до завершения полового созревания. В периоды интенсивного роста на первом году жизни и в пубертате наблюдаются физиологические пики активности, связанные с активным костеобразованием в зонах роста. К 15–18 годам у девочек и 17–20 годам у юношей значения приближаются к взрослой норме по мере закрытия эпифизарных пластинок.

Во время беременности активность щелочной фосфатазы прогрессивно увеличивается начиная со второго триместра за счёт плацентарного изофермента. К третьему триместру показатели могут в 2–3 раза превышать верхнюю границу нормы небеременных женщин. После родов активность быстро снижается и нормализуется в течение нескольких недель.

Интерпретация результатов

Клиническая значимость изменений активности щелочной фосфатазы определяется комплексом факторов: степенью отклонения от нормы, сопутствующими изменениями других лабораторных показателей, клинической картиной и анамнезом пациента. Изолированная оценка результата без учёта контекста может привести к диагностическим ошибкам.

• Нормальные значения щелочной фосфатазы, как правило, свидетельствуют об отсутствии значимого холестаза и активного поражения костной ткани. Однако следует помнить, что на ранних стадиях некоторых заболеваний изменения могут быть минимальными, и нормальный результат не исключает патологии полностью. Кроме того, при остеопорозе (наиболее распространённое метаболическое заболевание костей), активность щелочной фосфатазы обычно остаётся в пределах нормы, поскольку заболевание характеризуется сниженным, а не повышенным костеобразованием.
• Умеренное повышение щелочной фосфатазы (до 2–3 верхних границ нормы) наиболее частая ситуация в клинической практике. Такие значения наблюдаются при широком спектре состояний и требуют дифференциальной диагностики между печёночными и костными причинами. Хронические холестатические заболевания печени, начальные стадии билиарной обструкции, жировая болезнь печени, компенсированный цирроз, застойная сердечная недостаточность, с одной стороны, и умеренно выраженные костные заболевания, физиологический рост у детей, заживление переломов – с другой, могут проявляться сходным уровнем повышения.
• Выраженное повышение щелочной фосфатазы (3–10 верхних границ нормы) указывает на серьёзную патологию и существенно сужает круг диагностического поиска. Механическая желтуха вследствие обструкции желчных протоков камнями, опухолями, стриктурами, сопровождается значительным повышением фермента, особенно при полной обструкции. Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит характеризуются стойким выраженным повышением. Костные метастазы с остеобластической реакцией, болезнь Педжета в активной фазе, гиперпаратиреоз также вызывают повышение в этом диапазоне.
• Резкое повышение щелочной фосфатазы (более 10 верхних границ нормы) встречается относительно редко и всегда свидетельствует о тяжёлой патологии. Такие значения характерны для болезни Педжета с обширным поражением скелета, остеосаркомы, распространённых костных метастазов, тяжёлой механической желтухи. Сочетание очень высокой щелочной фосфатазы с умеренным повышением трансаминаз практически патогномонично для билиарной обструкции.

Дифференциальная диагностика источника повышения

Поскольку общая сывороточная активность щелочной фосфатазы складывается из вклада различных изоферментов, важнейшей клинической задачей является определение источника повышения – печёночного или костного.

Анализ сопутствующих биохимических показателей представляет собой наиболее доступный и широко применяемый метод. Повышение щелочной фосфатазы печёночного происхождения, как правило, сопровождается повышением гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), поскольку оба фермента индуцируются при холестазе сходными механизмами. Изолированное повышение щелочной фосфатазы при нормальном уровне ГГТ с высокой вероятностью указывает на костное происхождение. Повышение прямого билирубина, холестерина, изменение показателей трансаминаз также свидетельствуют в пользу печёночной патологии.

Причины повышения щелочной фосфатазы

Перечень состояний, сопровождающихся повышением активности щелочной фосфатазы, обширен и включает заболевания печени, костей и других органов, а также физиологические состояния.

Заболевания печени и желчевыводящих путей составляют важнейшую группу причин.

• Механическая (обтурационная) желтуха любой этиологии – желчнокаменная болезнь с холедохолитиазом, опухоли головки поджелудочной железы, холангиокарцинома, стриктуры желчных протоков, сдавление извне увеличенными лимфоузлами, сопровождается выраженным повышением щелочной фосфатазы. При полной обструкции активность фермента может возрастать в 5–10 раз и более. Первичный билиарный холангит (аутоиммунное заболевание, поражающее внутрипечёночные желчные протоки) характеризуется хроническим повышением щелочной фосфатазы, нередко выявляемым случайно на бессимптомной стадии. Первичный склерозирующий холангит, часто ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника, также проявляется стойкой гиперферментемией.
• Внутрипечёночный холестаз может быть обусловлен лекарственными препаратами, вирусными и алкогольными гепатитами, первичным билиарным холангитом, сепсисом, парентеральным питанием. Холестаз беременных – относительно частое осложнение третьего триместра, сопровождается зудом и повышением щелочной фосфатазы, хотя интерпретация затруднена на фоне физиологического повышения плацентарного изофермента.
• Инфильтративные поражения печени – метастазы злокачественных опухолей, первичные опухоли (гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома), гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулёз), абсцессы, часто сопровождаются непропорционально высоким повышением щелочной фосфатазы относительно трансаминаз, что отражает локальный холестаз и реактивные изменения в окружающей паренхиме.
• Цирроз печени независимо от этиологии может сопровождаться повышением щелочной фосфатазы, особенно при развитии холестатического компонента.

Заболевания костей представляют вторую крупную группу причин повышения. Болезнь Педжета (деформирующий остеит) – хроническое заболевание с очаговым нарушением костного ремоделирования, сопровождается резким повышением костного изофермента, нередко в 10–25 раз выше нормы при полиоссальном поражении. Активность щелочной фосфатазы используется для мониторинга активности заболевания и эффективности терапии бисфосфонатами.

• Костные метастазы, особенно с остеобластической реакцией, вызывают повышение щелочной фосфатазы, которое коррелирует с объёмом поражения. Рак предстательной железы, молочной железы, лёгкого, почки, щитовидной железы наиболее часто метастазируют в кости. Мониторинг щелочной фосфатазы помогает оценить распространённость процесса и ответ на лечение.
• Первичные злокачественные опухоли костей – остеосаркома, хондросаркома также сопровождаются значительным повышением.
• Гиперпаратиреоз – первичный (обусловленный аденомой или гиперплазией паращитовидных желёз), вторичный (при хронической болезни почек, дефиците витамина D) или третичный – вызывает усиление костного обмена с повышением щелочной фосфатазы.
• Остеомаляция и рахит – состояния, обусловленные нарушением минерализации костной ткани вследствие дефицита витамина D или нарушений фосфорно-кальциевого обмена, характеризуются парадоксальным повышением щелочной фосфатазы, несмотря на размягчение костей. Это объясняется компенсаторной активацией остеобластов в попытке восстановить нормальную минерализацию.
• Заживление переломов закономерно сопровождается транзиторным повышением костного изофермента в фазу формирования костной мозоли, которое может сохраняться в течение нескольких месяцев.

Физиологические состояния следует всегда учитывать при интерпретации результата. Детский и подростковый возраст сопровождается высокой активностью костного изофермента вследствие активного роста скелета. Беременность во втором и особенно третьем триместре характеризуется повышением плацентарного изофермента. После менопаузы у женщин возможно умеренное повышение костной фракции.

Причины снижения щелочной фосфатазы

Снижение активности щелочной фосфатазы ниже нижней границы референсного интервала встречается значительно реже, чем повышение, однако имеет важное клиническое значение и не должно игнорироваться.

• Гипофосфатазия – редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена ALPL, кодирующего тканенеспецифическую щелочную фосфатазу. Дефицит фермента приводит к нарушению минерализации костей и зубов. Клинические проявления варьируют от перинатальной летальной формы до мягких взрослых форм с преждевременной потерей зубов и склонностью к переломам. Низкая активность щелочной фосфатазы в сочетании с характерной клинической картиной позволяет заподозрить диагноз, который подтверждается генетическим исследованием.
• Дефицит цинка и магния может приводить к снижению активности щелочной фосфатазы, поскольку эти ионы являются облигатными кофакторами фермента. Такая ситуация возможна при мальабсорбции, длительном парентеральном питании без адекватной минеральной поддержки, хроническом алкоголизме.
• Тяжёлая анемия, особенно пернициозная анемия при дефиците витамина В₁₂, может сопровождаться снижением щелочной фосфатазы.
• Гипотиреоз вызывает замедление костного обмена и может проявляться сниженной активностью костного изофермента, хотя этот признак непостоянен.
• Кахексия и тяжёлая белково-энергетическая недостаточность сопровождаются общим снижением синтеза белков, включая ферменты.
• Применение некоторых лекарственных препаратов – оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, статинов, может вызывать умеренное снижение активности щелочной фосфатазы.
• Массивная гемотрансфузия цитратной кровью приводит к связыванию ионов кальция и магния цитратом, что может транзиторно снижать активность фермента.