Семейный холодовой аутовоспалительный синдром, мутация гена NLRP3

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром, мутация гена NLRP3 представляет собой молекулярно-генетическое исследование, выявляющее наследственные варианты в гене NLRP3 . Этот ген кодирует криопирин, внутриклеточный белок врожденного иммунитета, который собирает инфламмасому: молекулярный комплекс, активирующий каспазу-1 и запускающий выработку интерлейкина-1β, одного из главных медиаторов воспаления и лихорадки. Мутации при семейном холодовом синдроме усиливают функцию криопирина, поэтому инфламмасома активируется без инфекции или повреждения тканей, а провоцирующим фактором становится общее охлаждение организма. Избыток интерлейкина-1β вызывает эпизоды системного воспаления. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: для развития симптомов достаточно одной измененной копии гена, и патогенный вариант обычно прослеживается у родственников в нескольких поколениях.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром является самой мягкой формой спектра криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), куда также входят синдром Макла–Уэллса и синдром CINCA/NOMID. Типичные приступы развиваются через один-два часа после охлаждения и продолжаются менее суток: появляются уртикароподобная сыпь, лихорадка или познабливание, боли в суставах, покраснение конъюнктивы, во время эпизодов повышаются воспалительные показатели крови. Клиническая картина напоминает распространенную приобретенную холодовую крапивницу, однако при наследственном синдроме сыпь провоцируется общим охлаждением, сопровождается системными симптомами и начинается уже в младенчестве. Обнаружение патогенного варианта NLRP3 подтверждает диагноз на молекулярном уровне, позволяет разграничить эти состояния и относит заболевание к группе CAPS, для которой разработана патогенетическая терапия блокаторами интерлейкина-1 (анакинра, канакинумаб). Генетическое подтверждение служит основанием для назначения такого лечения и для наблюдения за отдаленными осложнениями, прежде всего вторичным амилоидозом, риск которого при CAPS связан с длительным неконтролируемым воспалением.

Интерпретация результата учитывает, что разные варианты NLRP3 связаны с разной тяжестью болезни: один и тот же ген отвечает за весь спектр CAPS, поэтому найденный вариант сопоставляется с семейным анамнезом и выраженностью симптомов. Часть вариантов обладает низкой пенетрантностью и встречается у людей со стертыми или отсутствующими проявлениями; такие находки оцениваются осторожно, в контексте клинической картины. При убедительных симптомах и отсутствии мутации в стандартном исследовании причиной может быть соматический мозаицизм, когда измененная копия гена присутствует лишь в части клеток, либо поражение других генов со сходной картиной, например NLRP12 . Выявление патогенного варианта у пациента делает целесообразным обследование кровных родственников: у каждого ребенка носителя вероятность унаследовать вариант составляет 50%, а раннее подтверждение диагноза позволяет начать лечение до формирования осложнений.