Семейный медуллярный рак щитовидной железы, экзоны 5, 8 мутация гена RET

Ген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу, рецептор на поверхности клеток, производных нервного гребня, включая парафолликулярные (С-клетки) щитовидной железы, вырабатывающие кальцитонин. Активирующие герминальные мутации RET приводят к постоянной работе рецептора без внешнего сигнала. В результате С-клетки непрерывно получают стимул к делению, развивается их гиперплазия, а затем медуллярный рак щитовидной железы. Такие мутации наследуются аутосомно-доминантно и присутствуют во всех клетках организма, поэтому их выявляют в клетках крови независимо от наличия опухоли. Большинство герминальных мутаций RET сосредоточено в экзонах 10, 11 и 13–16; варианты в экзонах 5 и 8 встречаются редко и описаны преимущественно в семьях с изолированным семейным медуллярным раком без других проявлений синдрома множественных эндокринных неоплазий. Наиболее изучен вариант G533C в экзоне 8, отнесённый в современных классификациях к категории умеренного риска: медуллярный рак у его носителей обычно развивается позже и течёт менее агрессивно, чем при мутациях высокого риска.

Медуллярный рак щитовидной железы примерно у каждого четвёртого пациента имеет наследственную природу, при этом семейный анамнез нередко отсутствует, и по клинической картине наследственную форму невозможно отличить от спорадической. Поэтому герминальное исследование гена RET рекомендовано всем пациентам с этим диагнозом. Анализ экзонов 5 и 8 расширяет поиск за пределы частых «горячих» участков гена: он выполняется при обоснованном подозрении на наследственную форму (случаи медуллярного рака у родственников, молодой возраст, двусторонняя или многофокусная опухоль, С-клеточная гиперплазия), когда мутации в основных экзонах не обнаружены. Выявленный герминальный вариант подтверждает семейный характер заболевания, что учитывается при выборе объёма операции и служит основанием для генетического обследования кровных родственников. Категория риска конкретного варианта, для G533C умеренная, помогает определить сроки профилактического удаления щитовидной железы и интенсивность наблюдения у носителей.

У родственников пациента с уже установленной мутацией в экзоне 5 или 8 исследование позволяет прицельно проверить носительство семейного варианта. Обнаружение мутации у клинически здорового человека означает высокий пожизненный риск медуллярного рака и позволяет начать наблюдение и профилактическое лечение до появления опухоли, на стадии, когда вмешательство наиболее эффективно. Отсутствие семейного варианта у родственника снимает наследственный риск и избавляет его от регулярных обследований. Отрицательный результат анализа экзонов 5 и 8 у самого пациента с медуллярным раком наследственную форму не исключает: большинство герминальных мутаций RET расположено в других участках гена, и такой результат интерпретируется вместе с итогами исследования основных экзонов и клинической картиной.