Семейный медуллярный рак щитовидной железы (экзоны 10,11,13, 14, 15 гена RET)

Ген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу, передающую сигналы роста и выживания в клетках нейроэндокринного происхождения, включая парафолликулярные С-клетки щитовидной железы. Наследуемые (герминальные) активирующие варианты этого гена заставляют рецептор работать постоянно, без связывания с естественными лигандами, что ведет к неконтролируемому делению С-клеток и развитию медуллярного рака щитовидной железы. Такие варианты передаются по аутосомно-доминантному типу и лежат в основе синдромов множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН2А) и семейного медуллярного рака щитовидной железы. Исследование анализирует экзоны 10, 11, 13, 14 и 15 гена RET в ДНК, выделенной из клеток крови: экзоны 10 и 11 содержат кодоны цистеинов внеклеточного домена рецептора (609, 611, 618, 620, 634), с которыми связано большинство случаев МЭН2А, а экзоны 13–15 охватывают участки киназного домена (кодоны 768, 790, 804, 891 и другие), характерные для семейных форм с более мягким течением. Поскольку речь идет о наследуемых вариантах, присутствующих во всех клетках организма, для анализа достаточно образца крови, и результат не зависит от состояния самой опухоли.

Медуллярный рак щитовидной железы оказывается наследственным примерно у каждого четвертого пациента, причем внешне такой случай может ничем не отличаться от спорадического. Поэтому современные рекомендации предусматривают генетическое обследование всех пациентов с этим диагнозом. Обнаружение герминального варианта в гене RET подтверждает наследственную природу опухоли и меняет тактику: при синдроме МЭН2А, помимо медуллярного рака, повышен риск феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза, и носительство варианта служит основанием для регулярного обследования надпочечников и паращитовидных желез, в том числе перед любой операцией. Конкретный кодон, в котором найден вариант, определяет категорию риска: варианты в кодоне 634 относятся к высокому риску с ранним развитием опухоли, тогда как варианты в экзонах 13–15 обычно связаны с более поздним и медленным течением. Эта генотип-фенотипическая зависимость учитывается при выборе объема и сроков операции, а у носителей без опухоли определяет возраст, с которого обсуждается профилактическое удаление щитовидной железы.

Второе самостоятельное применение теста относится к семейному скринингу. Если у пациента выявлен патогенный вариант RET , каждый его кровный родственник первой линии, включая детей, имеет 50-процентную вероятность носительства. Целенаправленный анализ у родственников позволяет разделить семью на две группы: носители нуждаются в наблюдении и своевременной профилактической операции, тогда как отрицательный результат при известном семейном варианте освобождает человека от пожизненного наблюдения. Панель охватывает экзоны, в которых сосредоточено подавляющее большинство вариантов при МЭН2А и семейном медуллярном раке; вариант M918T в экзоне 16, характерный для синдрома МЭН2Б с его ранним и агрессивным течением, в данное исследование не входит, поэтому при клинических признаках этого синдрома генетическое обследование строится иначе. Отрицательный результат панели при типичной семейной картине заболевания также служит основанием для расширенного анализа гена.