Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, мутация гена UNC13D

Ген UNC13D кодирует белок Munc13-4, необходимый для работы естественных киллеров (NK-клеток) и цитотоксических Т-лимфоцитов. Эти клетки уничтожают инфицированные и опухолевые клетки с помощью гранул, содержащих перфорин и гранзимы, а Munc13-4 обеспечивает завершающий этап процесса: подготовку гранул к слиянию с клеточной мембраной и выброс их содержимого. При наличии патогенных вариантов в обеих копиях гена гранулы образуются и доставляются к месту контакта с клеткой-мишенью, но их содержимое высвободиться не может. В результате цитотоксические лимфоциты теряют способность завершать иммунный ответ и устранять активированные клетки. Иммунная стимуляция, например при вирусной инфекции, перестает угасать: Т-лимфоциты и макрофаги продолжают активироваться, вырабатывают избыток провоспалительных цитокинов, а макрофаги начинают поглощать клетки крови (гемофагоцитоз). Исследование выявляет патогенные варианты гена UNC13D в ДНК, выделенной из клеток крови, и подтверждает наследственную природу этого дефекта.

Биаллельные мутации UNC13D вызывают семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз 3-го типа, одно из самых частых генетических оснований этого заболевания. Болезнь обычно проявляется у детей первых месяцев или лет жизни длительной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, снижением количества клеток крови, высоким уровнем ферритина и нарушениями свертывания. Такая картина неспецифична и встречается также при вторичном гемофагоцитарном синдроме, который развивается на фоне инфекций, опухолей или ревматических болезней у людей без наследственного дефекта. Разграничение этих форм определяет всю дальнейшую тактику: вторичный синдром может разрешиться после устранения провоцирующего фактора, тогда как семейная форма неизбежно рецидивирует и требует трансплантации гемопоэтических стволовых клеток как единственного излечивающего метода. Обнаружение патогенных вариантов в обеих копиях UNC13D подтверждает диагноз семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза на молекулярном уровне и служит основанием для планирования трансплантации. Гипоморфные варианты гена, частично сохраняющие функцию белка, могут проявляться позднее, у подростков и взрослых, поэтому генетическое подтверждение имеет смысл и при атипичном, позднем начале болезни, особенно при рецидивирующем течении.

После выявления мутаций у больного ребенка исследование применяется для обследования семьи. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: родители являются здоровыми носителями одной измененной копии гена, а риск рождения больного ребенка в каждой последующей беременности составляет 25%. Определение носительства у родителей и других родственников позволяет провести медико-генетическое консультирование и спланировать пренатальную диагностику. Отдельное значение результат имеет при подборе родственного донора для трансплантации: брат или сестра пациента должны быть обследованы на те же семейные варианты, поскольку донор с биаллельными мутациями непригоден, а бессимптомному носителю двух патогенных вариантов трансплантация может потребоваться самому еще до развития первого эпизода болезни.