Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, мутация гена UNC13D ч.м.

Ген UNC13D кодирует белок Munc13-4, который обеспечивает завершающий этап работы цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток: подготовку гранул с перфорином и гранзимами к слиянию с клеточной мембраной и их выброс в сторону клетки-мишени. Через этот механизм иммунная система уничтожает инфицированные клетки и своевременно гасит собственный ответ. При наличии мутаций в обеих копиях гена (унаследованных от каждого из родителей) гранулы образуются, но их содержимое не высвобождается. Лимфоциты теряют способность устранять мишени и ограничивать активацию иммунной системы, поэтому даже банальная инфекция запускает лавинообразный выброс цитокинов, поглощение клеток крови макрофагами (гемофагоцитоз) и повреждение печени, селезенки, костного мозга и нервной системы. Такое заболевание называется семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом 3-го типа (FHL3), и мутации UNC13D относятся к самым частым его генетическим причинам. Исследование выявляет распространенные мутации гена в ДНК, выделенной из венозной крови; генотип не меняется в течение жизни, поэтому анализ выполняется однократно, а его результат не зависит от фазы болезни и проводимого лечения.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз проявляется длительной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, снижением количества клеток крови, высоким ферритином, гипертриглицеридемией и гипофибриногенемией. Такая же картина возникает и при вторичных формах болезни, спровоцированных инфекциями (прежде всего вирусом Эпштейна–Барр), опухолями или ревматическими заболеваниями у людей без наследственного дефекта. Разграничить эти состояния по клиническим и биохимическим признакам сложно, а тактика при них принципиально различается: семейные формы неизбежно рецидивируют, и единственным способом излечения остается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Обнаружение мутаций UNC13D в обеих копиях гена подтверждает наследственную природу заболевания у ребенка с признаками гемофагоцитарного синдрома и служит основанием для планирования трансплантации. Классически FHL3 дебютирует на первом году жизни, однако описаны более мягкие варианты гена с началом болезни в подростковом и взрослом возрасте, поэтому исследование выполняется и при позднем дебюте с рецидивирующим течением.

Мутация в одной копии гена означает здоровое носительство: у таких людей заболевание не развивается, но при браке двух носителей риск рождения больного ребенка составляет 25% в каждой беременности. Поэтому после выявления мутаций у пациента исследование проводится его родителям, братьям и сестрам: оно уточняет генетический статус семьи, ложится в основу медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики, а при подборе родственного донора для трансплантации помогает убедиться, что донор свободен от семейных мутаций. Панель нацелена на наиболее распространенные варианты UNC13D ; если они не найдены, а клиническая картина типична для семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, диагностический поиск продолжается, поскольку болезнь вызывают и редкие варианты этого гена, включая глубокие интронные, и мутации других генов дегрануляции, в первую очередь PRF1 , STX11 и STXBP2 .