Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, мутация гена STXBP2

Ген STXBP2 кодирует белок Munc18-2, который обеспечивает финальный этап работы цитотоксических лимфоцитов: слияние гранул с перфорином и гранзимами с клеточной мембраной и выброс их содержимого на клетку-мишень. Munc18-2 связывается с синтаксином-11 и стабилизирует его, поэтому при дефекте любого из этих белков натуральные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты сохраняют способность распознавать инфицированные клетки, но теряют возможность их уничтожать. Иммунный ответ при этом не завершается: активированные лимфоциты и макрофаги продолжают вырабатывать провоспалительные цитокины, что приводит к неконтролируемому системному воспалению и поглощению макрофагами собственных клеток крови (гемофагоцитозу). Биаллельные мутации гена STXBP2 вызывают семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз 5-го типа (FHL5), наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи. Исследование выявляет мутации в гене STXBP2 при анализе ДНК, выделенной из клеток крови; генотип не меняется в течение жизни, поэтому результат не зависит от фазы болезни и проводимого лечения.

Исследование подтверждает наследственную природу гемофагоцитарного синдрома у пациентов с характерной клинической картиной: длительной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, снижением показателей крови, высоким ферритином, гипертриглицеридемией, гипофибриногенемией и признаками гемофагоцитоза в костном мозге. Разграничение семейной и вторичной формы определяет тактику: вторичный гемофагоцитарный синдром на фоне инфекции, опухоли или ревматического заболевания может разрешиться после иммуносупрессивной терапии и устранения провоцирующего фактора, тогда как семейная форма без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток неизбежно рецидивирует. Обнаружение патогенных мутаций в обеих копиях гена STXBP2 подтверждает диагноз FHL5 и служит основанием для планирования трансплантации. Заболевание чаще проявляется на первом году жизни, однако при мутациях с частичным сохранением функции белка первый эпизод возможен в подростковом и даже взрослом возрасте, поэтому генетическое подтверждение оправдано и при позднем дебюте. Для FHL5 характерны и внеиммунные проявления: хроническая диарея с энтеропатией, повышенная кровоточивость из-за нарушения дегрануляции тромбоцитов, у части пациентов сенсоневральная тугоухость. Такие симптомы у ребенка с гемофагоцитарным синдромом усиливают подозрение именно на этот генетический вариант.

После подтверждения диагноза у пациента исследование используется для обследования семьи. Тестирование братьев и сестер позволяет выявить бессимптомных носителей двух мутаций до развития первого криза и учитывается при выборе родственного донора для трансплантации. Определение носительства одной мутации у родителей подтверждает аутосомно-рецессивное наследование и дает основу для медико-генетического консультирования при планировании последующих беременностей, включая возможность пренатальной диагностики. При интерпретации учитывается генетическая гетерогенность семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: мутации STXBP2 отвечают лишь за часть случаев, и при отрицательном результате у пациента с клинической картиной болезни поиск продолжается в других генах этой группы, прежде всего PRF1 , UNC13D и STX11 . Выявление мутации только в одной копии гена соответствует носительству и само по себе заболевание не подтверждает; такой результат сопоставляется с клинической картиной и данными функциональных исследований дегрануляции лимфоцитов.