Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, мутация гена STX11

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, мутация гена STX11 представляет собой молекулярно-генетическое исследование, выявляющее наследственные изменения в гене STX11 по образцу ДНК, выделенной из крови. Ген кодирует синтаксин 11, белок семейства SNARE, который обеспечивает слияние цитотоксических гранул с клеточной мембраной у натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Через этот механизм лимфоциты выбрасывают перфорин и гранзимы, уничтожают инфицированные клетки и завершают иммунный ответ. При двуаллельных мутациях STX11 дегрануляция нарушена: лимфоциты распознают мишень, но не могут ее разрушить, стимуляция иммунной системы не прекращается, активированные макрофаги и Т-клетки выделяют избыток цитокинов. Развивается неконтролируемое гипервоспаление с поглощением клеток крови макрофагами, что и составляет сущность гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: болезнь проявляется при повреждении обеих копий гена, носители одной мутации остаются здоровыми.

Мутации STX11 вызывают семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз 4-го типа (FHL4). Клинически он проявляется длительной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, снижением количества клеток крови, повышением ферритина и триглицеридов; нередко пусковым фактором служит вирусная инфекция. Эти признаки совпадают с картиной вторичного гемофагоцитарного синдрома при инфекциях, злокачественных опухолях и ревматических болезнях, поэтому по клинической картине наследственную форму отличить трудно. Обнаружение двуаллельных патогенных мутаций STX11 подтверждает диагноз семейной формы и объясняет ее причину. Такое разграничение определяет тактику: при генетически подтвержденном заболевании иммунохимиотерапия сдерживает воспаление лишь временно, единственным излечивающим методом считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и результат исследования служит основанием для ее планирования. Для формы, связанной с STX11, описано и более позднее начало с относительно мягким или волнообразным течением, поэтому исследование выполняется и при рецидивирующих эпизодах гемофагоцитарного синдрома у подростков и взрослых.

Отрицательный результат исключение семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза не означает: заболевание вызывают мутации и в других генах (PRF1, UNC13D, STXBP2), а часть случаев остается генетически нерасшифрованной, поэтому результат сопоставляется с клинической картиной и данными иммунологического обследования. После выявления мутаций у больного исследование применяется в семье: обследование родителей, братьев и сестер устанавливает носительство, уточняет риск для будущих детей и позволяет исключить скрытый генетический дефект у родственника, рассматриваемого как донор стволовых клеток. Выявление здорового ребенка с двумя мутациями до развития симптомов дает возможность наблюдать его и подготовить трансплантацию заранее, до тяжелого воспалительного эпизода.