Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, мутация гена ген PRF1

Ген PRF1 кодирует перфорин, белок цитотоксических гранул естественных киллеров и CD8-лимфоцитов. При контакте с инфицированной или опухолевой клеткой перфорин встраивается в её мембрану и формирует поры, через которые внутрь проникают гранзимы, запускающие гибель клетки-мишени. Тот же механизм завершает иммунный ответ: цитотоксические клетки устраняют избыточно активированные клетки иммунной системы и тем самым гасят воспаление. Если обе копии гена PRF1 несут патогенные варианты, перфорин отсутствует или теряет активность. Лимфоциты распознают мишень, но уничтожить её не могут, контакт затягивается, и активированные клетки продолжают выделять интерферон-гамма и другие провоспалительные цитокины. В результате развивается неконтролируемая активация макрофагов с поглощением ими клеток крови (гемофагоцитозом). Это состояние называется семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом 2-го типа, оно наследуется аутосомно-рецессивно, и мутации PRF1 относятся к самым частым его генетическим причинам. Исследование выявляет такие варианты в ДНК, выделенной из крови пациента.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз обычно проявляется на первом году жизни длительной лихорадкой, увеличением печени и селезёнки, снижением числа клеток крови, высоким ферритином, гипертриглицеридемией и гипофибриногенемией. Такая же клиническая и лабораторная картина возникает при вторичном гемофагоцитарном синдроме на фоне инфекций, опухолей и аутоиммунных болезней, поэтому по симптомам и биохимическим показателям наследственную форму от приобретённой отличить нельзя. Обнаружение патогенных вариантов в обеих копиях гена PRF1 подтверждает семейную форму заболевания на молекулярном уровне. Это принципиально меняет тактику: при наследственном дефекте перфорина иммуносупрессивная терапия лишь временно сдерживает активацию иммунной системы, а излечение достижимо только трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Подтверждённый генетический диагноз служит основанием для планирования трансплантации и позволяет отказаться от повторных курсов терапии в ожидании самостоятельного разрешения болезни, характерного для вторичных форм. Исследование также уточняет результаты иммунологического скрининга: сниженная экспрессия перфорина в лимфоцитах получает генетическое объяснение.

Отдельные варианты PRF1 сохраняют частичную активность белка, поэтому болезнь иногда дебютирует в подростковом или взрослом возрасте, протекает атипично или проявляется повторными эпизодами гемофагоцитарного синдрома после инфекций. У таких пациентов генетическое исследование помогает распознать наследственную природу рецидивирующих эпизодов. Результат используется и при обследовании семьи: носители одного патогенного варианта здоровы, однако их выявление среди родителей и сибсов позволяет оценить риск для будущих детей и провести обследование родственников, рассматриваемых как доноры стволовых клеток. При интерпретации учитывается генетическая неоднородность заболевания: семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз вызывают также дефекты других генов, отвечающих за транспорт и выброс цитотоксических гранул, поэтому нормальная последовательность PRF1 при типичной клинической картине направляет генетический поиск к иным формам болезни.