Семейная периодическая лихорадка, мутация гена TNFRSFIA

Ген TNFRSF1A кодирует рецептор 1-го типа к фактору некроза опухоли (TNFR1), белок на поверхности большинства клеток организма, через который провоспалительный цитокин ФНО запускает и одновременно регулирует воспалительный ответ. Мутации гена, чаще всего замены отдельных аминокислот во внеклеточной части рецептора, нарушают его правильное сворачивание: дефектный белок задерживается внутри клетки, хуже отщепляется с ее поверхности и самопроизвольно активирует воспалительные сигнальные пути. В результате воспаление развивается без инфекции или другой внешней причины, что относит болезнь к группе аутовоспалительных синдромов. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: для его развития достаточно мутации в одной копии гена, полученной от одного из родителей или возникшей впервые. Исследование выявляет такие мутации в ДНК, выделенной из клеток крови, и результат не зависит от фазы болезни, приема лекарств или давности последнего приступа.

Мутации TNFRSF1A вызывают периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (TRAPS), который ранее называли семейной периодической (гибернийской) лихорадкой. Болезнь проявляется повторяющимися эпизодами лихорадки продолжительностью от нескольких дней до нескольких недель, что отличает ее от большинства других наследственных лихорадок с короткими атаками. Приступы сопровождаются мигрирующими болями в мышцах, распространяющейся по конечности сыпью, отеком тканей вокруг глаз, болями в животе и суставах, а лабораторно повышаются маркеры острого воспаления. Первые эпизоды обычно возникают в детстве, однако у носителей отдельных вариантов болезнь дебютирует и во взрослом возрасте. Выявление патогенной мутации подтверждает диагноз TRAPS и позволяет разграничить его со средиземноморской лихорадкой, гипер-IgD-синдромом и другими аутовоспалительными заболеваниями со сходной картиной, что определяет выбор терапии: при TRAPS эффективны блокаторы интерлейкина-1. Подтвержденный диагноз обосновывает и наблюдение за функцией почек, поскольку длительное неконтролируемое воспаление при этом синдроме способно приводить к АА-амилоидозу; риск выше при мутациях, затрагивающих цистеиновые остатки рецептора.

Часть находок в гене требует осторожной трактовки. Варианты с низкой пенетрантностью, прежде всего R92Q и P46L, встречаются и у здоровых людей; у их носителей возможна стертая или атипичная картина с более легкими и короткими приступами, поэтому такой результат оценивается только вместе с клиническими проявлениями и семейным анамнезом. Изолированное носительство подобного варианта без симптомов диагноз не подтверждает. Отрицательный результат при характерной картине периодической лихорадки служит основанием для поиска мутаций в других генах аутовоспалительных синдромов. Обнаружение патогенного варианта у пациента дает возможность прицельно обследовать кровных родственников, включая тех, у кого эпизоды лихорадки протекали малозаметно, и учитывается при планировании семьи из-за пятидесятипроцентного риска передачи мутации потомству.