Ретикулоциты в крови

Ретикулоциты — незрелые эритроциты, завершающие созревание уже в кровотоке, в течение суток после выхода из костного мозга. Их количество отражает текущую активность кроветворения. В норме костный мозг непрерывно поставляет в циркуляцию новые эритроциты взамен разрушенных, и доля недавно вышедших клеток поддерживается на стабильном уровне. При кровопотере, гемолизе, дефиците субстратов кроветворения и поражении самого костного мозга это равновесие смещается, и ретикулоцитарный показатель меняется раньше основных параметров красной крови. По этой причине ретикулоциты входят в стандартное обследование при любой выявленной анемии и используются как дополнение к общему анализу крови.

Диагностическая ценность ретикулоцитов раскрывается в сочетании с другими показателями красной крови. Гемоглобин и количество эритроцитов характеризуют глубину анемии, средний объём эритроцита и средняя концентрация гемоглобина — её морфологический тип. Ретикулоциты дополняют эту картину функциональной составляющей: показывают, насколько активно костный мозг производит новые эритроциты в ответ на анемию. На основании этой характеристики анемии разделяют на регенераторные и арегенераторные, и от такого разделения зависит дальнейший диагностический маршрут. Снижение ретикулоцитарного ответа направляет на поиск дефицита железа, витамина B12, фолиевой кислоты, на оценку функции почек, на исключение поражения костного мозга. Повышение ретикулоцитов — на поиск источника кровопотери и лабораторную верификацию гемолиза.

Самостоятельную клиническую роль ретикулоциты играют в динамическом наблюдении. На фоне адекватной заместительной терапии препаратами железа, витамина B12 и фолиевой кислоты или стимулирующей терапии эритропоэз-стимулирующими агентами ретикулоцитарный ответ опережает изменения гемоглобина на одну-две недели. Это позволяет оценить эффективность лечения на ранних сроках и при необходимости скорректировать тактику до того, как сформируется устойчивая динамика красной крови. В той же логике ретикулоциты используются при ведении пациентов с миелодиспластическими синдромами, после химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, при наблюдении наследственных гемолитических анемий и в дифференциальной диагностике панцитопений.

Современный ретикулоцитарный анализ представлен не одним показателем, а целой группой параметров, и каждый из них отражает свою сторону кроветворения. Относительное и абсолютное содержание ретикулоцитов показывает, насколько интенсивно костный мозг производит новые эритроциты. Фракция незрелых ретикулоцитов отражает скорость, с которой он восстанавливает кроветворение после угнетения. Содержание гемоглобина в ретикулоците говорит о том, достаточно ли железа поступает в новые клетки для полноценного синтеза гемоглобина. Расчётные индексы продукции делают относительный показатель более точным: они учитывают и степень анемии, и тот факт, что при выраженной анемии ретикулоциты дольше дозревают уже в кровотоке. Изолированная оценка любого из них даёт фрагментарную картину, тогда как анализ всей группы позволяет понять, в каком функциональном состоянии находится эритроидный росток в данный момент.

Клиническое значение

Ретикулоциты дают информацию двух уровней. На первом уровне — это сам факт повышения или снижения относительно нормы, который указывает на тип анемии. На втором уровне — это динамика во времени, по которой судят о реакции костного мозга на лечение или на новое патологическое воздействие. В клинической практике используются оба уровня, и для каждого есть свои правила интерпретации.

Простой относительный показатель — доля ретикулоцитов от общего числа эритроцитов в процентах или промилле. Его удобно считать, но он имеет существенный недостаток. При анемии число эритроцитов снижено, и относительный процент ретикулоцитов закономерно завышается, даже если абсолютное количество молодых клеток не выросло. В результате костный мозг может выглядеть активнее, чем работает на самом деле. Чтобы избежать этой иллюзии, относительный показатель корректируют. Скорректированный индекс ретикулоцитов учитывает степень анемии, индекс продукции ретикулоцитов добавляет к этой коррекции ещё один фактор: при выраженной анемии молодые клетки выходят в кровь преждевременно и сохраняются в циркуляции до двух-трёх суток вместо обычного одного дня. Высокие значения индекса продукции говорят о том, что костный мозг адекватно реагирует на анемию. Низкие значения характерны для гипопродуктивных состояний, когда регенерация недостаточна.

Абсолютное число ретикулоцитов в единице объёма крови от количества эритроцитов не зависит и считается более надёжным интегральным показателем эритропоэза, чем относительный процент. К нему добавляются параметры, которые современные анализаторы выдают в рутинном режиме. Фракция незрелых ретикулоцитов отражает долю самых молодых клеток, ещё богатых рибосомальной РНК. Эта фракция реагирует на изменение активности костного мозга раньше, чем общее число ретикулоцитов, поэтому её используют как ранний маркёр восстановления кроветворения после химиотерапии и трансплантации, а также как ранний признак ответа на заместительную терапию железа, витамина B12 и фолиевой кислоты. Содержание гемоглобина в ретикулоците показывает, хватает ли железа для синтеза гемоглобина в недавно образованных клетках. Этот параметр реагирует на функциональный дефицит железа быстрее ферритина и насыщения трансферрина и особенно ценен у пациентов с системным воспалением и хронической болезнью почек, у которых ферритин искажается острофазовым ответом и теряет специфичность.

По характеру ретикулоцитарного ответа анемии разделяют на гипорегенераторные и гиперрегенераторные. Гипорегенераторные сопровождаются сниженным или неадекватно низким для степени анемии абсолютным числом ретикулоцитов. К этой группе относятся железодефицитная анемия до начала терапии, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, анемия хронических заболеваний, апластическая анемия, миелодиспластические синдромы, инфильтрация костного мозга при гемобластозах и солидных опухолях, анемия при хронической болезни почек, обусловленная дефицитом эндогенного эритропоэтина. Гиперрегенераторные анемии связаны с острой и подострой кровопотерей или с гемолизом. Гемолиз может быть наследственным (мембранопатии, ферментопатии, гемоглобинопатии), аутоиммунным, микроангиопатическим, иммунным гемолизом новорождённых, лекарственно-индуцированным. В каждой из этих ситуаций ретикулоцитарный ответ — необходимое подтверждение того, что причина анемии связана не с угнетением костного мозга, а с потерей или разрушением эритроцитов на периферии.

Динамика ретикулоцитов в процессе лечения — отдельная диагностическая опция, по которой судят о ранней эффективности терапии. При истинном железодефиците адекватная заместительная терапия сопровождается ретикулоцитарным кризом на 5–10-й день: первой возрастает доля незрелых ретикулоцитов, затем общее абсолютное число ретикулоцитов, и только после этого начинает повышаться гемоглобин. Та же последовательность характерна для ответа на терапию витамином B12 и фолиевой кислотой. Если ретикулоцитарный криз в ожидаемые сроки не развивается, диагноз требует пересмотра. Возможно сопутствующее воспаление, недиагностированное продолжающееся кровотечение, нарушение всасывания, ошибочная трактовка ведущего механизма анемии. У пациентов на терапии эритропоэз-стимулирующими препаратами абсолютное число ретикулоцитов и доля незрелых форм используются для оценки раннего ответа и подбора дозы.

Самостоятельным диагностическим сигналом считается падение ретикулоцитов на фоне сохраняющейся или нарастающей анемии. Такая картина характерна для апластической анемии, парциальной красноклеточной аплазии, опухолевой инфильтрации костного мозга, острых лейкозов и состояний после цитостатической или лучевой терапии. У пациентов с хронической гемолитической анемией внезапное падение ретикулоцитов до близких к нулю значений соответствует апластическому кризу, который чаще всего связан с инфекцией парвовирусом B19. Этот феномен особенно характерен для детей и для пациентов с наследственным сфероцитозом и серповидноклеточной болезнью: у них исходно укороченная продолжительность жизни эритроцитов делает компенсацию полностью зависимой от непрерывной работы костного мозга, и любая остановка эритропоэза быстро приводит к декомпенсации.

Таким образом, клиническое использование ретикулоцитов укладывается в три типовые задачи. Первая — определение механизма анемии и разделение её на регенераторную и арегенераторную формы, что направляет дальнейший диагностический поиск. Вторая — ранняя оценка эффективности заместительной и стимулирующей терапии до того, как изменится гемоглобин. Третья — мониторинг состояния костного мозга при заболеваниях и лечении, угнетающих кроветворение, с раннем выявлением как угнетения, так и восстановления эритропоэза.

Ограничения

Результат ретикулоцитарного анализа зависит не только от состояния костного мозга, но и от условий получения пробы и от ряда клинических обстоятельств, которые могут менять картину независимо от первичной патологии. 
Со стороны преаналитики основной фактор — длительность хранения пробы. Рибосомальная РНК в незрелых ретикулоцитах со временем разрушается, и при удлинённых сроках доставки доля незрелых форм и общее число клеток оказываются заниженными. Гемолиз пробы in vitro, выраженная липемия и ряд морфологических артефактов крови могут давать ложные сигналы при автоматическом подсчёте; в сомнительных случаях лаборатория верифицирует результат вручную. 
Среди клинических факторов наиболее значима недавняя гемотрансфузия: переливание эритроцитсодержащих компонентов временно подавляет собственный эритропоэз, и в первые недели после трансфузии оценка регенераторного ответа малоинформативна. Беременность сопровождается умеренным физиологическим ретикулоцитозом за счёт увеличенного объёма циркулирующей крови. У новорождённых уровень ретикулоцитов в первые сутки жизни значительно превышает взрослые значения и снижается к концу первой-второй недели жизни. 
Лекарственная терапия закономерно влияет на ретикулоцитарную картину. Препараты железа, витамина B12, фолиевой кислоты и эритропоэз-стимулирующие агенты повышают число ретикулоцитов, и в этом случае рост показателя — ожидаемый ответ на лечение, а не самостоятельная диагностическая находка. Цитостатики, иммунодепрессанты и ряд противомикробных препаратов подавляют эритропоэз и снижают ретикулоциты. 
Главное ограничение метода — содержательное. Изолированно ретикулоциты интерпретировать нельзя: один и тот же показатель в разных клинических ситуациях может означать восстановление после ранее леченной анемии, активный гемолиз или скрытую кровопотерю. Для корректной интерпретации результат сопоставляют с общим анализом крови, биохимическими маркёрами гемолиза и показателями обмена железа.