Прогерия Хатчинсона-Гилфорда, мутация гена LMNA

Ген LMNA кодирует ламины A и C, белки внутренней оболочки клеточного ядра, которые поддерживают его форму, участвуют в организации хроматина, делении клетки и репарации ДНК. Прогерия Хатчинсона–Гилфорда развивается при точковой мутации в 11-м экзоне гена, чаще всего это замена c.1824C>T (p.Gly608Gly). Сама по себе замена не меняет аминокислоту, однако она активирует скрытый участок сплайсинга, и клетка начинает синтезировать укороченный белок прогерин. В отличие от зрелого ламина A прогерин сохраняет липидный фарнезильный «якорь» и необратимо встраивается в ядерную мембрану. Ядро деформируется, нарушаются деление клеток, стабильность генома и обновление тканей, что клинически проявляется ускоренным старением: истощением подкожной жировой клетчатки, алопецией, склеродермоподобными изменениями кожи, тугоподвижностью суставов и ранним распространенным атеросклерозом. Исследование «Прогерия Хатчинсона-Гилфорда, мутация гена LMNA» выявляет эту мутацию в ДНК пациента.

Дети с прогерией рождаются внешне здоровыми, а первые признаки (отставание в росте и прибавке веса, потеря волос и подкожного жира, характерные черты лица) появляются на первом-втором году жизни. Клиническая картина настолько своеобразна, что диагноз обычно предполагается по внешним признакам, но окончательное подтверждение дает только генетический анализ: обнаружение патогенной мутации LMNA устанавливает диагноз однозначно и позволяет отличить прогерию от других синдромов задержки роста и раннего старения. Подтвержденный диагноз служит основанием для наблюдения за сердечно-сосудистой системой, поскольку главную угрозу для жизни представляют инфаркты и инсульты вследствие раннего атеросклероза, а также для назначения ингибиторов фарнезилтрансферазы (лонафарниб), которые блокируют закрепление прогерина в ядерной мембране и увеличивают продолжительность жизни пациентов. Мутация почти всегда возникает заново в половой клетке одного из родителей, поэтому риск повторения болезни у следующих детей низкий, хотя описаны редкие случаи гонадного мозаицизма; этот вопрос обсуждается при семейном генетическом консультировании.

Помимо классической прогерии, другие мутации гена LMNA вызывают широкий спектр заболеваний, объединяемых термином «ламинопатии»: атипичные прогероидные синдромы, мандибулоакральную дисплазию, семейную парциальную липодистрофию, мышечную дистрофию Эмери–Дрейфуса и наследственную дилатационную кардиомиопатию. Если у ребенка с прогероидным фенотипом типичная мутация не обнаружена, это указывает на атипичный вариант с изменениями в других участках гена LMNA или на генетически иное заболевание, например прогероидную рестриктивную дермопатию, связанную с геном ZMPSTE24. В таких ситуациях результат сопоставляется с клинической картиной, возрастом начала симптомов и темпом их прогрессирования, а найденные редкие варианты гена оцениваются по критериям патогенности с учетом семейного анамнеза.