Привычное невынашивание беременности: генетические факторы тромбофилии и фолатного обмена (F2, F5, MTHFR, MTR, MTRR), без заключения врача-генетика

Исследование предназначено для оценки наследственных особенностей системы свертывания крови и фолатного обмена при обследовании пациенток с повторными потерями беременности и при подготовке к последующей беременности. Гены F2 и F5 кодируют факторы коагуляции, отдельные варианты которых формируют наследственную предрасположенность к венозному тромбообразованию. Гены MTHFR, MTR и MTRR кодируют ферменты, участвующие в превращениях фолатов и метаболизме гомоцистеина. Эти процессы имеют различную биологическую направленность и оцениваются в составе панели с учётом репродуктивного, тромботического и метаболического анамнеза пациентки. Российские клинические рекомендации 2025 года включают исследование F5 G1691A и F2 G20210A в обследование женщин с привычным выкидышем для диагностики наследственной тромбофилии. 
Ген F5 кодирует фактор V свертывания крови, который после активации участвует в образовании тромбина. Вариант F5 1691G>A, известный как фактор V Лейден, изменяет участок белка, необходимый для его инактивации активированным протеином C, вследствие чего прокоагулянтная активность фактора V сохраняется дольше. Ген F2 кодирует протромбин, из которого образуется тромбин; вариант F2 20210G>A связан с повышенным содержанием протромбина и усилением образования тромбина. Оба варианта относятся к установленным наследственным факторам риска венозных тромбоэмболических осложнений. 
Фолаты необходимы для синтеза ДНК, клеточного деления и реакций метилирования, а также участвуют в поддержании нормального обмена гомоцистеина. Фермент MTHFR обеспечивает образование активной формы фолата, необходимой для превращения гомоцистеина в метионин; эту реакцию осуществляет метионинсинтаза, кодируемая геном MTR, а белок MTRR восстанавливает её ферментативную активность. Работа этой системы зависит одновременно от генетических особенностей ферментов и обеспеченности организма фолатами и витамином B12. Вариант MTHFR 677C>T способен снижать активность фермента, особенно в гомозиготном состоянии, а его влияние на концентрацию гомоцистеина становится более выраженным при недостаточном обеспечении фолатами. Функциональное значение вариантов MTHFR, MTR и MTRR поэтому целесообразно оценивать совместно с уровнем гомоцистеина, фолатов и витамина B12.

Состав исследования

• F2 20210G>A — вариант гена протромбина, связанный с наследственной предрасположенностью к венозным тромбозам.
• F5 1691G>A — фактор V Лейден, связанный с резистентностью активированного фактора V к инактивации системой протеина C.
• MTHFR 677C>T — вариант гена метилентетрагидрофолатредуктазы, влияющий на активность фермента и обмен фолатов.
• MTHFR 1298A>C — вариант гена метилентетрагидрофолатредуктазы, характеризующий индивидуальные особенности функции фермента.
• MTR 2756A>G — вариант гена метионинсинтазы, участвующей в превращении гомоцистеина в метионин.
• MTRR 66A>G — вариант гена метионинсинтазы-редуктазы, необходимой для поддержания активности метионинсинтазы.

По результатам исследования выдаются генотипы по каждому из исследуемых вариантов без заключения врача-генетика.

Клиническое значение

При привычном невынашивании беременности определение F5 Лейден и F2 20210G>A позволяет выявить наследственную тромботическую предрасположенность, которая может иметь значение в структуре репродуктивного анамнеза пациентки. Связь наследственных тромбофилий с потерями беременности наиболее последовательно прослеживается при потерях во II триместре, когда нарушения маточно-плацентарного кровообращения рассматриваются среди возможных механизмов неблагоприятного исхода. Российские клинические рекомендации 2025 года предусматривают исследование обоих вариантов при привычном выкидыше, а рекомендации RCOG допускают их определение у женщин с потерями беременности во II триместре. Клиническая значимость выявленного генотипа возрастает при сочетании репродуктивных потерь с венозными тромбозами в личном или семейном анамнезе. Во время беременности и в послеродовом периоде физиологическое усиление свертывающей активности крови, изменение венозного кровотока и другие гемодинамические факторы повышают исходный риск венозных тромбоэмболических осложнений. Носительство F5 Лейден или F2 20210G>A может дополнительно увеличивать этот риск, причём его величина зависит от конкретного генотипа и сочетания с другими факторами. Наиболее выраженная наследственная предрасположенность характерна для гомозиготных состояний и сочетанного носительства вариантов F5 и F2; при одиночной гетерозиготности значение генотипа определяется совместно с личным анамнезом ВТЭО, семейной отягощённостью, возрастом, ожирением, иммобилизацией, способом родоразрешения и другими клиническими обстоятельствами. Действующие рекомендации по акушерской тромбоэмболии используют эти генетические варианты при стратификации риска ВТЭО во время беременности и после родов. 
Особое значение исследование приобретает у женщин с тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией лёгочной артерии в анамнезе, особенно если тромботическое событие возникло во время беременности, после родов, на фоне применения эстрогенсодержащих препаратов либо в молодом возрасте. Выявление F5 Лейден или F2 20210G>A в такой ситуации подтверждает наличие наследственного компонента тромботической предрасположенности и позволяет учитывать его при оценке риска последующей беременности. Аналогичное значение имеет семейный анамнез ранних или повторных венозных тромбозов, прежде всего при установленном у близкого родственника конкретном варианте наследственной тромбофилии.

Исследование MTHFR, MTR и MTRR позволяет оценить генетические особенности ферментов, участвующих в фолатном обмене и превращении гомоцистеина. Клиническое значение этой части панели связано прежде всего с возможным влиянием генотипа на биохимическое состояние данного метаболического пути. Для MTHFR 677C>T наиболее хорошо установлено снижение активности фермента при генотипе TT и зависимость метаболического эффекта от обеспеченности фолатами; для MTR и MTRR также показано взаимодействие генотипа с уровнем фолатов и витамина B12 при формировании концентрации гомоцистеина. Поэтому при выявлении соответствующих вариантов генетический результат целесообразно сопоставлять с фактическим уровнем гомоцистеина, фолатов и витамина B12, что позволяет определить наличие биохимического проявления наследственной особенности.

При подготовке к беременности оценка фолатного обмена имеет дополнительное значение в связи с высокой интенсивностью синтеза ДНК и клеточного деления на ранних этапах эмбрионального развития. Нарушение обеспеченности фолатами и витамином B12 способно изменять метаболизм гомоцистеина и процессы, необходимые для нормального развития эмбриона, поэтому генетические данные MTHFR, MTR и MTRR позволяют уточнить индивидуальный метаболический фон при наличии гипергомоцистеинемии, изменений фолатного статуса или неблагоприятного репродуктивного анамнеза. Для MTRR 66A>G опубликованы исследования и метаанализы, выявляющие ассоциацию отдельных генотипов с привычными потерями беременности в некоторых популяциях; выраженность такой связи зависит от популяционной структуры и сопутствующих факторов, поэтому практическая интерпретация этого варианта основывается прежде всего на его месте в метаболизме фолатов и гомоцистеина.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток генетическое исследование ДНК лейкоцитов крови может отражать генотип донора вследствие формирования донорского кроветворения. Для определения наследственных вариантов самого пациента в такой ситуации необходим биологический материал, содержащий собственную ДНК реципиента.