Полный анализ гена ОТС (Недостаточность орнитинтранскарбамилазы)

Ген OTC расположен на X-хромосоме и кодирует орнитинтранскарбамилазу, фермент митохондрий печени, который на втором этапе цикла мочевины соединяет карбамоилфосфат с орнитином и образует цитруллин. Цикл мочевины является единственным путём обезвреживания аммиака, постоянно образующегося при распаде белков. Патогенные варианты гена OTC снижают или полностью устраняют активность фермента, аммиак накапливается в крови и повреждает головной мозг, а невостребованный карбамоилфосфат уходит в путь синтеза пиримидинов, что проявляется повышенным выведением оротовой кислоты с мочой. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы наследуется сцепленно с X-хромосомой и является самым частым наследственным нарушением цикла мочевины: у мальчиков с единственной X-хромосомой дефект обычно проявляется тяжело, у женщин-носительниц выраженность колеблется от полного отсутствия симптомов до тяжёлых гипераммониемических кризов, что зависит от случайной инактивации X-хромосомы в клетках печени. Полный анализ гена включает исследование всей кодирующей последовательности и прилегающих участков; поскольку изучается ДНК, результат не зависит от текущего уровня аммиака, диеты или проводимого лечения.

Исследование подтверждает диагноз недостаточности орнитинтранскарбамилазы на молекулярном уровне. Заболевание заподозривают у новорождённых, у которых на первые-вторые сутки после начала кормления развиваются отказ от еды, рвота, вялость, нарушения дыхания и угнетение сознания на фоне высокой концентрации аммиака в крови, а также у детей старшего возраста и взрослых с более мягкими, поздно проявляющимися формами: эпизодами спутанности, рвоты и заторможенности после белковой нагрузки, инфекции или операции. Биохимическая картина (гипераммониемия, сниженный цитруллин, повышенный глутамин в плазме и оротовая ацидурия) указывает на этот диагноз, однако именно обнаружение патогенного варианта в гене OTC окончательно подтверждает его без биопсии печени для измерения активности фермента. Подтверждённый генетический диагноз служит основанием для пожизненной низкобелковой диеты, назначения препаратов, связывающих аммиак, и оценки показаний к трансплантации печени; характер выявленного варианта помогает понять, ожидается ли полная утрата активности фермента с тяжёлым течением или частично сохранённая функция.

Второе самостоятельное назначение анализа связано с обследованием семьи. У женщин-носительниц уровень аммиака и аминокислот вне криза часто остаётся нормальным, поэтому биохимические тесты для выявления носительства ненадёжны, и только анализ ДНК достоверно определяет, унаследовала ли женщина патогенный вариант. Эта информация определяет её собственные риски (у части носительниц развиваются гипераммониемические эпизоды, особенно при беременности и в родах) и позволяет провести пренатальную или преимплантационную диагностику при планировании детей. Значительная доля случаев обусловлена вновь возникшими мутациями, поэтому отсутствие семейного анамнеза диагноз не исключает. У небольшой части пациентов с клинически и биохимически доказанным заболеванием изменение в кодирующей последовательности не обнаруживается: причиной могут быть крупные перестройки гена или варианты в глубоких некодирующих участках, и тогда требуется дополнительное молекулярное обследование.