Полный анализ гена FAH (Тирозинемия тип I)

Ген FAH кодирует фумарилацетоацетат-гидролазу, последний фермент цепочки распада аминокислоты тирозина. Фермент работает главным образом в клетках печени и почек, где он расщепляет фумарилацетоацетат до безопасных конечных продуктов. При наличии патогенных вариантов в обеих копиях гена активность фермента резко снижается или исчезает. В результате в клетках накапливаются фумарилацетоацетат и малеилацетоацетат: токсичные соединения, повреждающие ДНК и белки гепатоцитов и клеток почечных канальцев. Из них образуется сукцинилацетон, характерный метаболит, который выявляется в крови и моче и служит биохимическим признаком болезни. Так развивается наследственная тирозинемия типа I, заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования: у ребенка с двумя измененными копиями гена уже в первые месяцы жизни возможны острая печеночная недостаточность с нарушением свертывания крови, поражение почечных канальцев с потерей фосфатов и рахитом, а при хроническом течении формируются цирроз и высокий риск гепатоцеллюлярной карциномы. Полный анализ гена охватывает всю его кодирующую последовательность и прилегающие участки, что позволяет обнаружить патогенные варианты независимо от их расположения; материалом служит образец крови пациента.

Исследование подтверждает диагноз тирозинемии типа I на молекулярном уровне. Чаще всего оно выполняется у новорожденных и детей первых месяцев жизни, у которых при неонатальном скрининге или обследовании по поводу поражения печени обнаружен повышенный сукцинилацетон, а также при клинической картине, характерной для этого заболевания: желтухе, кровоточивости, увеличении печени, задержке роста. Выявление двух патогенных вариантов гена FAH (в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии) окончательно устанавливает генетическую причину болезни и служит основанием для раннего назначения нитизинона и диеты с ограничением тирозина и фенилаланина; своевременно начатое лечение предотвращает развитие печеночной недостаточности и существенно снижает риск опухоли печени. Генетическое подтверждение имеет преимущество перед измерением активности фермента: известен вариант «псевдодефицита», при котором активность фумарилацетоацетат-гидролазы снижена без развития болезни, и анализ последовательности гена позволяет разграничить эти состояния. Если обнаружен только один патогенный вариант, результат сопоставляется с уровнем сукцинилацетона и клинической картиной: такая находка может отражать носительство либо наличие второго изменения, лежащего вне исследованных участков гена.

У родственников больного ребенка тот же анализ применяется для выявления носительства. Родители пациента почти всегда являются здоровыми носителями одной измененной копии гена, и риск рождения следующего ребенка с тирозинемией составляет 25% в каждой беременности. Знание конкретных семейных вариантов позволяет провести целенаправленное обследование братьев, сестер и других родственников, а при планировании беременности делает возможной пренатальную или преимплантационную диагностику. Варианты неопределенной клинической значимости, которые иногда обнаруживаются при полном анализе гена, интерпретируются с учетом биохимических данных и семейного анамнеза; по мере накопления научных сведений их классификация может уточняться.