Полидактилия, мутация гена GLI3

Ген GLI3 кодирует транскрипционный фактор, который работает внутри сигнального пути Sonic Hedgehog, одного из главных регуляторов эмбрионального развития. В формирующейся конечности белок GLI3 определяет переднезаднюю ось закладки кисти и стопы: в зависимости от уровня сигнала он существует в активирующей или подавляющей форме и тем самым задает число и положение будущих пальцев. Мутации гена нарушают этот баланс, и зачатки пальцев закладываются в избыточном количестве. В результате развивается полидактилия: дополнительные пальцы со стороны большого пальца (преаксиальная форма), со стороны мизинца (постаксиальная форма) или смешанные варианты, нередко в сочетании с кожными сращениями пальцев (синдактилией). Исследование выявляет патогенные варианты в гене GLI3 по ДНК, выделенной из клеток крови. Поскольку наследственная мутация присутствует во всех клетках организма с рождения, результат не зависит от возраста, состояния здоровья и проводимого лечения.

Анализ подтверждает генетическую причину полидактилии и позволяет отличить изолированный порок от синдромальных форм, связанных с GLI3. Спектр проявлений мутаций этого гена широк: от изолированной пре- или постаксиальной полидактилии до цефалополисиндактилии Грейга, при которой добавочные пальцы и синдактилия сочетаются с увеличением окружности головы, широким лбом и широко расставленными глазами, и синдрома Паллистера–Холла, включающего центральную полидактилию, гамартому гипоталамуса и пороки внутренних органов. Тип и расположение мутации в гене во многом определяют клиническую картину: варианты, обрывающие синтез белка в средней части гена, характерны для синдрома Паллистера–Холла, тогда как утрата функции гена в целом приводит к фенотипу Грейга. Обнаружение патогенного варианта подтверждает предполагаемый диагноз на молекулярном уровне, помогает разграничить эти состояния с другими наследственными синдромами, протекающими с полидактилией (в том числе с синдромами Барде–Бидля и оро-фацио-дигитальными синдромами), и служит основанием для целенаправленного обследования ребенка на возможные внескелетные проявления.

Заболевания, связанные с GLI3, наследуются по аутосомно-доминантному типу: носитель мутации передает ее каждому ребенку с вероятностью 50%. Выраженность признаков у носителей одной и той же мутации варьирует, поэтому у родителя изменения могут ограничиваться малозаметной аномалией кисти, а у ребенка проявиться развернутым синдромом. Часть случаев возникает de novo , когда мутация появляется впервые и отсутствует у родителей. Выявление конкретного варианта у пациента позволяет провести прицельное обследование родственников, уточнить риск для будущих детей и спланировать медико-генетическое консультирование семьи, включая дородовую диагностику при последующих беременностях.