Поиск частых мутаций в 8 генах, ответственных за пигментную дегенерацию сетчатки: гены ABCA4, BEST1, RPE65, GUCY2D, CEP290, CNGA3, CRB1, CNGB3

Пигментная дегенерация сетчатки и близкие к ней наследственные дистрофии развиваются из-за мутаций в генах, кодирующих белки фоторецепторов и пигментного эпителия. Исследование выявляет частые мутации в восьми таких генах по ДНК, выделенной из венозной крови. Ген ABCA4 кодирует транспортный белок наружных сегментов фоторецепторов, удаляющий токсичные производные ретиналя; BEST1 кодирует бестрофин, ионный канал клеток пигментного эпителия; RPE65 отвечает за фермент зрительного цикла, который восстанавливает 11-цис-ретиналь для повторного захвата света; GUCY2D кодирует гуанилатциклазу, восстанавливающую фоторецептор после светового возбуждения; CEP290 и CRB1 обеспечивают структуру соединительной реснички и наружных слоёв сетчатки; CNGA3 и CNGB3 кодируют субъединицы ионного канала колбочек, замыкающего каскад цветового зрения. Мутации в любом из этих генов нарушают фототрансдукцию, зрительный цикл или архитектуру фоторецепторов. В результате светочувствительные клетки постепенно гибнут, что клинически проявляется ночной слепотой, сужением полей зрения, снижением центральной остроты зрения или нарушением цветовосприятия.

Панель применяется для подтверждения генетической причины наследственных заболеваний сетчатки, которые по клинической картине часто перекрываются: пигментного ретинита, болезни Штаргардта (ABCA4), вителлиформной макулодистрофии Беста (BEST1), врождённого амавроза Лебера (RPE65, GUCY2D, CEP290, CRB1) и ахроматопсии (CNGA3, CNGB3). Осмотр глазного дна и электрофизиологические данные нередко позволяют лишь предположить группу заболеваний, тогда как обнаружение мутации устанавливает точную молекулярную форму, тип наследования и ожидаемое течение болезни. Особый вес имеет выявление мутаций в обеих копиях гена RPE65: для этой формы дистрофии разработана одобренная генная терапия (воретиген непарвовек), и молекулярное подтверждение диагноза служит обязательным условием её назначения. Для остальных форм установленный генотип определяет включение пациента в клинические программы и наблюдение с учётом характерной динамики конкретного заболевания.

Большинство исследуемых форм наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому диагноз подтверждают две мутации в одном гене. Обнаружение единственного гетерозиготного варианта указывает на носительство либо на необходимость поиска второй, более редкой мутации. Болезнь Беста и часть дистрофий, связанных с GUCY2D, наследуются аутосомно-доминантно, и в этих случаях достаточно одной мутации. Поскольку панель нацелена на частые варианты, отрицательный результат при характерной клинической картине оставляет вероятность редкой мутации и служит основанием для более полного анализа этих же генов. Выявленный у пациента вариант позволяет провести прицельное обследование родственников, оценить риск для будущих детей и спланировать медико-генетическое консультирование семьи.