Подтверждающее количественное определение бензодиазепинов в крови

Бензодиазепины — наиболее широко назначаемая группа анксиолитических и снотворных препаратов в мире, насчитывающая более 30 различных соединений. Воздействуя на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), они подавляют возбудимость нервной системы и обладают анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Бензодиазепины назначаются для лечения тревожных расстройств, панических атак, эпилепсии, бессонницы, мышечных спазмов, алкогольной абстиненции, для премедикации перед медицинскими процедурами. Однако при неправильном употреблении бензодиазепины превращаются в опасные наркотики, вызывающие зависимость.
Данное исследование является подтверждающим (конфирматорным) тестом для точной идентификации конкретных бензодиазепинов и их метаболитов и количественного определения концентрации в крови. В отличие от аналогичного исследования мочи, определение в крови отражает текущую концентрацию вещества, воздействующего на ЦНС в момент забора, и позволяет непосредственно соотнести результат со степенью седации, угнетения сознания и риском осложнений. Определение токсических веществ в крови проводят для выявления наличия в организме наркотических и психотропных веществ, оценки степени отравления, установления его причины, оценки тяжести состояния, коррекции лечения и предотвращения негативных последствий.

Среди лиц, впавших в зависимость от бензодиазепинов, значительную долю составляют пожилые пациенты, считающие недостаточной терапевтическую дозировку, прописанную врачом. У пожилых замедлен метаболизм, повышен риск кумуляции, а побочные эффекты — сонливость, нарушение координации, спутанность сознания — приводят к падениям, переломам шейки бедра и когнитивным нарушениям. Данная группа препаратов особенно опасна для опиоидных наркоманов, лиц, злоупотребляющих барбитуратами и алкоголем (суммация угнетения ЦНС), пациентов с обструктивным апноэ сна и хроническим бронхитом (бензодиазепины снижают дыхательный драйв), депрессивных больных с суицидальными наклонностями. Категорически не рекомендуется употреблять бензодиазепины беременным женщинам и кормящим матерям: препараты проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко, приём в третьем триместре может вызвать мышечную гипотонию и угнетение дыхания у новорождённого («floppy baby syndrome»), а также неонатальный абстинентный синдром.

Данное лабораторное исследование не является экспертизой. Результаты могут быть переданы пациентом в судебные органы и рассмотрены как доказательство в судебных процессах только на усмотрение суда. Взятие пробы крови для исследования проводится только по назначению врача.

Определяемые вещества

Феназепам — один из наиболее распространённых бензодиазепинов в России. Терапевтическая концентрация в крови — 5–50 нг/мл; токсические эффекты развиваются, как правило, при концентрации выше 100–200 нг/мл. Многие скрининговые тест-системы дают ложноотрицательный результат при феназепаме. ГХ-МС надёжно его идентифицирует.

Диазепам (Реланиум, Седуксен, Сибазон) — «классический» бензодиазепин длительного действия. Период полувыведения — 20–100 часов. Метаболизируется с образованием нордазепама, оксазепама, темазепама — все фармакологически активны. Терапевтическая концентрация — 100–750 нг/мл (для анксиолитической терапии), токсическая — выше 1500–2000 нг/мл. Благодаря длительному периоду полувыведения обнаруживается в крови до нескольких суток; при хроническом приёме — до 1–2 недель.

Алпразолам (Ксанакс) — бензодиазепин среднего действия, наиболее часто назначаемый при паническом расстройстве. Терапевтическая концентрация — 10–50 нг/мл. Обладает относительно высоким наркогенным потенциалом. Может давать слабый перекрёстный ответ при иммунохимическом скрининге.

Клоназепам (Клонотрил, Ривотрил) — бензодиазепин длительного действия, применяемый при эпилепсии и паническом расстройстве. Терапевтическая концентрация — 20–80 нг/мл. Ещё один «проблемный» препарат для скрининга.

Оксазепам — бензодиазепин среднего действия, одновременно конечный метаболит диазепама, хлордиазепоксида, темазепама. Его обнаружение может отражать приём как самого оксазепама, так и любого «родительского» бензодиазепина.

Нордазепам (дезметилдиазепам) — активный метаболит диазепама и хлордиазепоксида, период полувыведения до 100 часов. Обнаружение указывает на приём диазепама или хлордиазепоксида.

Темазепам — бензодиазепин среднего действия и метаболит диазепама.

Лоразепам (Лорафен) — бензодиазепин среднего действия, метаболизируется глюкуронированием (минуя цитохромы P450), что обусловливает минимальные лекарственные взаимодействия и предсказуемую фармакокинетику. Может пропускаться иммунохимическим скринингом.

Мидазолам (Дормикум) — бензодиазепин ультракороткого действия, применяемый для премедикации и седации в ОРИТ. Период полувыведения — 1,5–2,5 часа. Обнаруживается в крови в течение нескольких часов.

Нитразепам (Радедорм) — бензодиазепин среднего действия. Терапевтическая концентрация — 30–100 нг/мл.

Преимущества определения в крови перед определением в моче

• Прямая корреляция со степенью угнетения ЦНС. Концентрация бензодиазепина в крови непосредственно отражает уровень вещества, воздействующего на ГАМК-А-рецепторы в данный момент. Врач-реаниматолог использует этот показатель для оценки глубины седации, принятия решений о введении антидота (флумазенила) и прогнозирования длительности угнетения сознания.
• Терапевтический лекарственный мониторинг. Для ряда бензодиазепинов установлены терапевтические и токсические диапазоны концентрации в крови. Это позволяет объективно оценить адекватность дозировки, выявить кумуляцию, подтвердить или исключить передозировку.
• Уточнение давности употребления. Период обнаружения в крови, как правило, короче, чем в моче (особенно для короткодействующих препаратов). Положительный результат в крови указывает на более недавнее употребление или текущую экспозицию.
• Судебно-медицинская значимость. Концентрация бензодиазепина в крови — юридически значимый показатель при ДТП, управлении транспортным средством, производственных авариях. Выраженный снотворный и седативный эффект бензодиазепинов представляет серьёзную опасность при управлении автомобилем и работе с механизмами, провоцируя несчастные случаи.

Клиническое значение

Разграничение назначенной терапии и злоупотребления . Подтверждающий анализ крови устанавливает конкретный бензодиазепин и его концентрацию. Если обнаруженный препарат совпадает с назначенным и концентрация в терапевтическом диапазоне — результат подтверждает приверженность. Если обнаружен не назначенный бензодиазепин или концентрация значительно превышает терапевтический диапазон — это указывает на злоупотребление.

Выявление бензодиазепинов, пропускаемых скринингом . Феназепам, клоназепам, алпразолам, лоразепам могут давать ложноотрицательные скрининговые результаты. ГХ-МС обнаруживает все бензодиазепины, что критически важно при подозрении на употребление этих конкретных препаратов при отрицательном скрининге.

Неотложная диагностика при отравлении . Изолированная передозировка бензодиазепинами редко приводит к летальному исходу, однако сочетание с опиоидами, алкоголем или барбитуратами многократно повышает риск фатального угнетения дыхания. Комбинация «опиоиды + бензодиазепины» — одна из ведущих причин смертельных передозировок в мире. Идентификация конкретного бензодиазепина и его концентрация определяют тактику: длительность наблюдения (от часов при мидазоламе до суток при диазепаме), показания к флумазенилу (применяется с осторожностью: у пациентов с зависимостью может спровоцировать судороги), необходимость ИВЛ.

Оценка риска абстинентного синдрома . Абстинентный синдром при резкой отмене бензодиазепинов может быть жизнеугрожающим: тревога, бессонница, тремор, судороги, делирий. Концентрация в крови помогает оценить глубину зависимости. Стандартная стратегия — перевод на длительнодействующий диазепам с постепенной отменой.

Выявление комбинированного употребления с опиоидами . У пациентов на заместительной терапии метадоном или бупренорфином сопутствующее употребление бензодиазепинов значительно повышает риск фатальной дыхательной депрессии. Определение бензодиазепинов в крови параллельно с определением опиоидов позволяет выявить эту комбинацию и обосновать пересмотр тактики.

Оценка рисков у пожилых . Количественное определение в крови объективно оценивает степень экспозиции и наличие кумуляции, обосновывает коррекцию дозы или замену препарата.

Оценка рисков при беременности . Обнаружение бензодиазепинов в крови беременной — основание для пересмотра терапии и планирования наблюдения за новорождённым.

Оценка рисков у пациентов с дыхательными нарушениями . Пациенты с обструктивным апноэ сна, ХОБЛ составляют особую группу: бензодиазепины усиливают апноэ и снижают дыхательный драйв. Определение в крови подтверждает экспозицию и обосновывает пересмотр назначений.

Использование бензодиазепинов в лечебных целях . Контроль приверженности, мониторинг терапевтической концентрации, выявление не назначенных препаратов.

Ограничения

Период обнаружения в крови зависит от конкретного бензодиазепина: от нескольких часов (мидазолам) до 1–2 недель (диазепам при хроническом приёме). Для короткодействующих — отрицательный результат не исключает употребление более суток назад; в таком случае рекомендуется параллельное исследование мочи.
Метаболические связи затрудняют идентификацию исходного препарата в ряде случаев: оксазепам — метаболит диазепама, хлордиазепоксида и темазепама; нордазепам — метаболит диазепама и хлордиазепоксида.

Корреляция между концентрацией и клиническими эффектами варьирует в зависимости от толерантности, полинаркомании, возраста (у пожилых — повышенная чувствительность при тех же концентрациях), сопутствующих заболеваний печени (замедление метаболизма). Терапевтические диапазоны носят ориентировочный характер.

Бензодиазепины назначаются врачами при множестве состояний. Обнаружение в крови не является автоматическим свидетельством злоупотребления. Интерпретация проводится в зависимости от целей назначения с учётом жалоб и клинических признаков. При интерпретации необходимо учитывать все возможные пути поступления в организм.