Подтверждающее количественное определение бензодиазепинов в моче

Бензодиазепины — наиболее широко назначаемая группа анксиолитических и снотворных препаратов в мире. Воздействуя на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), они подавляют возбудимость нервной системы и обладают анксиолитическим (противотревожным), седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины не способны самостоятельно открывать хлорный канал, а лишь усиливают действие эндогенной ГАМК, что обеспечивает значительно более широкий терапевтический коридор и существенно меньший риск фатальной передозировки при изолированном приёме. Бензодиазепины назначаются для лечения тревожных расстройств, панических атак, эпилепсии, бессонницы, мышечных спазмов, алкогольной абстиненции, для премедикации перед медицинскими процедурами. На сегодняшний день в клинической практике применяется более 30 различных бензодиазепинов.
Однако при неправильном употреблении бензодиазепины превращаются в опасные наркотики, вызывающие зависимость. Они занимают уникальное положение среди психоактивных веществ, одновременно являясь одними из наиболее часто назначаемых легальных лекарств и одними из наиболее злоупотребляемых. Многим пациентам нравится, что препараты данной группы приводят тонус мышц и сосудов в норму, снимают тревогу и обеспечивают спокойный сон, однако именно эти эффекты побуждают к самостоятельному увеличению дозы и формированию зависимости. Среди лиц, впавших в зависимость от бензодиазепинов, значительную долю составляют пожилые пациенты, считающие недостаточной терапевтическую дозировку, прописанную врачом. У пожилых замедлен метаболизм бензодиазепинов, повышен риск кумуляции, а побочные эффекты — сонливость, нарушение координации, спутанность сознания — приводят к падениям, переломам шейки бедра и когнитивным нарушениям, имитирующим деменцию.

По длительности действия бензодиазепины подразделяются на три группы: короткого действия (мидазолам, триазолам — период полувыведения 2–6 часов), среднего действия (алпразолам, лоразепам, оксазепам, темазепам, нитразепам — 6–24 часа) и длительного действия (диазепам, феназепам, клоназепам, хлордиазепоксид — 24–100 часов и более). Длительность действия определяет клиническое применение, риск кумуляции и сроки обнаружения в моче.
При длительном регулярном приёме формируется толерантность и физическая зависимость. Абстинентный синдром при резкой отмене клинически сходен с барбитуратной и алкогольной абстиненцией и может быть жизнеугрожающим: тревога, бессонница, тремор, судороги, в тяжёлых случаях — делирий. Риск наиболее высок при отмене короткодействующих препаратов в высоких дозах.

Выраженный снотворный и седативный эффект бензодиазепинов представляет серьёзную опасность при управлении автомобилем и работе с механизмами, провоцируя несчастные случаи, передозировку и интоксикацию. Данная группа препаратов особенно опасна для нескольких категорий пациентов: героиновые и опиоидные наркоманы (комбинация бензодиазепинов с опиоидами — одна из ведущих причин смертельных передозировок), лица, злоупотребляющие барбитуратами и алкоголем (суммация угнетающего действия на ЦНС), пациенты с обструктивным апноэ сна и хроническим бронхитом (бензодиазепины усиливают центральное и утяжеляют обструктивное апноэ, снижают дыхательный драйв), депрессивные больные, особенно с суицидальными наклонностями. Категорически не рекомендуется употреблять бензодиазепины беременным женщинам и кормящим матерям: препараты проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко, приём в третьем триместре может вызвать неонатальный синдром — мышечная гипотония, угнетение дыхания и сосания у новорождённого («floppy baby syndrome»), а также неонатальный абстинентный синдром.

Данное лабораторное исследование не является экспертизой! Результаты могут быть переданы пациентом в судебные органы и рассмотрены как доказательство в судебных процессах только на усмотрение суда.

Взятие пробы мочи для исследования проводится только по назначению врача. Метод исследования: газовая хроматография с тандемной масс-спектрометрией (ГХ-МС).

Определяемые вещества

Феназепам — один из наиболее распространённых бензодиазепинов в России, назначаемый при тревожных расстройствах, бессоннице, абстинентном синдроме, эпилепсии. Одновременно широко представлен на нелегальном рынке. «Проблемный» бензодиазепин для иммунохимического скрининга: многие тест-системы дают ложноотрицательный результат при его употреблении. ГХ-МС надёжно идентифицирует феназепам и его метаболиты. Период обнаружения — 3–7 дней.

Диазепам (Реланиум, Седуксен, Сибазон) — «классический» бензодиазепин длительного действия с периодом полувыведения 20–100 часов. Метаболизируется с образованием активных метаболитов: нордазепам, оксазепам, темазепам. При хроническом приёме кумулируется; период обнаружения может достигать 4–6 недель. Обнаружение нордазепама, оксазепама и темазепама может указывать на приём как самого диазепама, так и других бензодиазепинов, метаболизирующихся через эти промежуточные продукты.

Алпразолам (Ксанакс) — бензодиазепин среднего действия, наиболее часто назначаемый при паническом расстройстве. Обладает относительно высоким наркогенным потенциалом, широко злоупотребляется. Может давать слабый перекрёстный ответ при иммунохимическом скрининге. Период обнаружения — 2–5 дней.

Клоназепам (Клонотрил, Ривотрил) — бензодиазепин длительного действия, применяемый при эпилепсии и паническом расстройстве. Ещё один «проблемный» препарат для скрининга — ложноотрицательные результаты нередки. ГХ-МС обеспечивает надёжное выявление. Период обнаружения — 3–7 дней.

Оксазепам — бензодиазепин среднего действия, одновременно являющийся конечным метаболитом диазепама, нордазепама, хлордиазепоксида и темазепама. Обнаружение может отражать приём как самого оксазепама, так и любого «родительского» бензодиазепина.

Нордазепам (дезметилдиазепам) — активный метаболит диазепама и хлордиазепоксида с периодом полувыведения до 100 часов. Его обнаружение указывает на приём диазепама или хлордиазепоксида.

Темазепам (Сигнопам) — бензодиазепин среднего действия, используемый как снотворное. Одновременно метаболит диазепама. Обнаружение может отражать как самостоятельный приём, так и метаболизм диазепама.

Лоразепам (Лорафен) — бензодиазепин среднего действия, широко применяемый при тревожных расстройствах и в неотложной психиатрии. Метаболизируется путём глюкуронирования (минуя цитохромы P450), что обусловливает минимальные лекарственные взаимодействия. Может пропускаться иммунохимическими скринингами. Период обнаружения — 1–3 дня.

Мидазолам (Дормикум) — бензодиазепин ультракороткого действия, применяемый для премедикации и седации. Период обнаружения минимален (часы–1 сутки).

Нитразепам (Радедорм) — бензодиазепин среднего действия, назначаемый как снотворное и противосудорожное. Период обнаружения — 3–5 дней.

Клиническое значение

Основной задачей теста является разграничение назначенной терапии, злоупотребления и немедицинского употребления. Скрининговый тест определяет «бензодиазепины — обнаружено», не различая конкретное вещество. Подтверждающий анализ устанавливает конкретный бензодиазепин и его концентрацию. Если обнаруженный препарат совпадает с назначенным, а концентрация соответствует терапевтическому режиму — результат подтверждает приверженность. Если обнаружен бензодиазепин, не назначенный врачом, или концентрация значительно превышает ожидаемую — это указывает на злоупотребление или немедицинское употребление.

Выявление бензодиазепинов, пропускаемых скринингом . Иммунохимические тесты калибруются по оксазепаму или нордазепаму. Бензодиазепины, не метаболизирующиеся через оксазепам (феназепам, клоназепам, алпразолам, лоразепам), дают слабую перекрёстную реакцию или не дают её вовсе, что приводит к ложноотрицательным результатам при реальном употреблении. ГХ-МС не зависит от антительной реактивности и обнаруживает все бензодиазепины, что делает его незаменимым при отрицательном скрининге и клиническом подозрении.

Идентификация конкретного бензодиазепина при отравлении определяет тактику . Период полувыведения различается от часов (мидазолам) до суток (диазепам, нордазепам), что влияет на продолжительность наблюдения. Флумазенил (конкурентный антагонист бензодиазепиновых рецепторов) применяется с осторожностью: у пациентов с зависимостью от бензодиазепинов или при сочетании с проконвульсантами введение может спровоцировать судороги.

Выявление комбинированного употребления с опиоидами . Комбинация бензодиазепинов и опиоидов — одна из ведущих причин смертельных передозировок в мире. У пациентов на заместительной терапии метадоном или бупренорфином сопутствующее употребление бензодиазепинов значительно повышает риск фатальной дыхательной депрессии. Данная группа препаратов крайне опасна также для героиновых наркоманов, лиц, злоупотребляющих барбитуратами и алкоголем, — суммация угнетающего действия на ЦНС может оказаться летальной.

Оценка риска у пациентов с дыхательными нарушениями . Пациенты с обструктивным апноэ сна, хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезнью лёгких составляют особую группу риска: бензодиазепины усиливают центральное апноэ, снижают дыхательный драйв и утяжеляют обструктивные нарушения. Обнаружение бензодиазепинов в моче у такого пациента — основание для пересмотра назначений и оценки соотношения пользы и риска.

Мониторинг в динамике . Повторные количественные определения подтверждают воздержание (снижение) или продолжающийся приём (стабилизация, рост). Для длительнодействующих бензодиазепинов (диазепам) положительный результат может сохраняться неделями, и только динамика концентрации отличает медленное выведение от продолжающегося употребления.

Оценка риска абстинентного синдрома . При хроническом приёме в высоких дозах резкая отмена опасна. Количественные данные и идентификация конкретного препарата помогают оценить глубину зависимости. Стандартная стратегия безопасной детоксикации — перевод на длительнодействующий бензодиазепин (диазепам) с последующей постепенной отменой.

Оценка рисков у пожилых пациентов . Пожилые составляют значительную долю зависимых от бензодиазепинов из-за привычки к самостоятельному увеличению дозы. Замедленный метаболизм приводит к кумуляции, а побочные эффекты — сонливость, нарушение координации, спутанность сознания — вызывают падения, переломы и когнитивные нарушения, имитирующие деменцию. Количественное определение позволяет объективно оценить степень экспозиции и обосновать коррекцию дозы.

Оценка рисков при беременности и кормлении . Бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. Приём в третьем триместре может вызвать мышечную гипотонию, угнетение дыхания и сосания у новорождённого, а также неонатальный абстинентный синдром. Обнаружение бензодиазепинов у беременной — основание для пересмотра терапии и планирования наблюдения за новорождённым.

Использование бензодиазепинов в лечебных целях . У пациентов, получающих бензодиазепины по медицинским показаниям, анализ используется для контроля приверженности, выявления не назначенных препаратов и обнаружения перенаправления назначенного препарата.

Ограничения

Концентрация бензодиазепинов в моче не отражает концентрацию в крови и не позволяет судить о степени интоксикации, наличии зависимости или способности управлять транспортным средством.
Период обнаружения варьирует: от менее суток для мидазолама до 4–6 недель для диазепама при хроническом приёме. Отрицательный результат не исключает употребление за пределами периода обнаружения.
Метаболические связи между бензодиазепинами затрудняют идентификацию исходного препарата в ряде случаев. Оксазепам является метаболитом диазепама, хлордиазепоксида и темазепама. Обнаружение только оксазепама может отражать приём любого из «родительских» препаратов. Одновременное обнаружение нескольких метаболитов помогает восстановить картину.
Целенаправленное разведение мочи снижает концентрацию. Аномально низкий креатинин (менее 20 мг/дл) или удельный вес (менее 1,003) указывают на возможное разведение.
Бензодиазепины назначаются врачами при множестве состояний. Обнаружение в моче не является автоматическим свидетельством злоупотребления. Определение токсических веществ проводится для выявления следов употребления и оценки степени воздействия на организм. Интерпретация проводится комплексно, врачом (наркологом, токсикологом, психиатром, неврологом) с учётом назначенной терапии, клинической картины и целей исследования. При интерпретации необходимо учитывать все возможные пути поступления бензодиазепинов в организм.