Подготовка к операции: гены MTHFR, MTRR, MTR, F2, F5

Комплексное генетическое исследование определяет наследственные варианты генов F2, F5, MTHFR, MTR и MTRR, связанных с системой свёртывания крови и фолатно-метиониновым обменом. F2 кодирует протромбин, из которого образуется тромбин — один из центральных ферментов коагуляционного каскада. F5 кодирует фактор V, участвующий в образовании тромбина и регулируемый системой активированного протеина C. Варианты F2 G20210A и F5 Leiden относятся к установленным наследственным факторам предрасположенности к венозной тромбоэмболии. MTHFR, MTR и MTRR кодируют ферменты, участвующие в превращениях фолатов и реметилировании гомоцистеина в метионин. Генетические варианты этих ферментов различаются по своему функциональному и клиническому значению. MTHFR 677C>T и 1298A>C могут влиять на активность метилентетрагидрофолатредуктазы, однако современные данные не подтверждают их самостоятельную связь с венозной тромбоэмболией. Для исследуемых вариантов MTR и MTRR также не установлена самостоятельная прогностическая роль в развитии венозных тромбозов. Поэтому тромботический риск по результатам этой панели оценивается прежде всего по F2 и F5, а варианты MTHFR, MTR и MTRR характеризуют генетическую вариабельность ферментов фолатно-метионинового обмена.

Состав исследования

• *F2 20210G>A (c.97G>A) — вариант гена протромбина, ассоциированный с наследственной предрасположенностью к венозной тромбоэмболии.
• F5 1691G>A (Leiden; c.1601G>A) — вариант гена фактора V, вызывающий резистентность фактора Va к инактивации активированным протеином C.
• MTHFR 677C>T (c.665C>T) — вариант гена метилентетрагидрофолатредуктазы, способный снижать активность фермента.
• MTHFR 1298A>C (c.1286A>C) — вариант MTHFR, влияющий на функциональную активность фермента в меньшей степени, чем 677C>T.
• MTR 2756A>G — вариант гена метионинсинтазы, участвующей в реметилировании гомоцистеина.
• MTRR 66A>G — вариант гена метионинсинтазы-редуктазы, участвующей в поддержании активности метионинсинтазы.

Клиническое значение

Вариант F5 Leiden изменяет чувствительность фактора Va к действию активированного протеина C. В норме активированный протеин C ограничивает образование тромбина посредством протеолитической инактивации факторов Va и VIIIa. При Leiden-варианте разрушение фактора Va замедляется, прокоагулянтная активность сохраняется дольше и вероятность венозного тромбообразования возрастает. Наиболее типичными проявлениями являются тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии. Риск особенно возрастает при сочетании наследственной предрасположенности с хирургическим вмешательством, длительной иммобилизацией, беременностью, применением эстрогенсодержащих препаратов, онкологическим заболеванием, ожирением и другими приобретёнными факторами. 
Вариант F2 20210G>A расположен в 3'-нетранслируемой области гена протромбина и ассоциирован с повышенной концентрацией протромбина в плазме. У носителей увеличивается образование тромбина и повышается предрасположенность к венозной тромбоэмболии. Клинический риск зависит от генотипа и совокупности других наследственных и приобретённых факторов; сочетание F2 G20210A с F5 Leiden усиливает тромботическую предрасположенность. 
При оценке риска венозной тромбоэмболии перед хирургическим вмешательством клиническое значение в этой панели имеют прежде всего F5 Leiden и F2 G20210A. Операционная травма, воспалительная реакция, ограничение подвижности и сопутствующие заболевания создают дополнительную тромбогенную нагрузку, поэтому известное носительство этих вариантов учитывается вместе с перенесёнными ранее тромбозами, семейным анамнезом, типом операции, возрастом, длительностью иммобилизации и другими факторами. Генотипирование F2 и F5 не входит в обязательный скрининг каждого пациента перед операцией; необходимость исследования определяется клинической вероятностью наследственной тромбофилии и тем, способен ли результат изменить оценку риска или тактику профилактики. 
Варианты MTHFR 677C>T и 1298A>C изменяют свойства метилентетрагидрофолатредуктазы, обеспечивающей образование 5-метилтетрагидрофолата для реметилирования гомоцистеина. Наиболее выраженное снижение активности фермента связано с генотипом 677TT, а влияние генотипа на концентрацию гомоцистеина зависит от обеспеченности фолатами, витамином B12, функции почек и других метаболических факторов. Генотипирование MTHFR не заменяет непосредственного определения гомоцистеина, фолатов и витамина B12 при оценке состояния этого обменного пути. 
MTHFR 677C>T и 1298A>C не относятся к установленным наследственным тромбофилиям и не используются как самостоятельные маркеры периоперационного риска ВТЭ. Это положение принципиально отличает их от F5 Leiden и F2 G20210A и предотвращает ошибочную интерпретацию распространённых вариантов MTHFR как причины тромбофилии. 
Варианты MTR 2756A>G и MTRR 66A>G относятся к генам ферментов реметилирования гомоцистеина. MTR катализирует образование метионина из гомоцистеина с участием 5-метилтетрагидрофолата и витамина B12, а MTRR поддерживает метионинсинтазу в функционально активном состоянии. Для исследуемых распространённых вариантов MTR и MTRR не установлена самостоятельная клинически валидированная связь с венозной тромбоэмболией, поэтому их результаты не используются для диагностики наследственной тромбофилии или самостоятельного определения режима периоперационной тромбопрофилактики.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток генотипирование по ДНК периферической крови может отражать генетический профиль донора вследствие формирования донорского кроветворения. Донорные клетки могут присутствовать и в некоторых других образцах, включая материал со слизистой оболочки полости рта, поэтому при необходимости определить наследственный генотип реципиента биоматериал выбирают с учётом перенесённой трансплантации.