Первичная гипертрофическая остеоартропатия (пахидермопериостоз), мутация гена HPGD

Ген HPGD кодирует 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу, основной фермент разрушения простагландина E2. В норме этот фермент быстро инактивирует простагландин E2 в лёгких и других тканях, ограничивая его действие на кость, кожу и сосуды. При биаллельных инактивирующих мутациях гена ферментативная активность утрачивается, и простагландин E2 накапливается в крови и тканях. Избыток простагландина стимулирует надкостницу и остеобласты, вызывает разрастание соединительной ткани кожи и расширение мелких сосудов. В результате развивается первичная гипертрофическая остеоартропатия 1 типа (пахидермопериостоз): утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», периостальные наслоения на длинных костях с болями в костях и суставах, утолщение и складчатость кожи лица и волосистой части головы, повышенная потливость. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и нередко проявляется уже в раннем детстве: у новорождённых носителей двух мутаций описаны незаращение артериального протока, который в норме закрывается после падения уровня простагландина E2, и замедленное закрытие черепных швов и родничков. Исследование выявляет патогенные варианты гена HPGD и подтверждает генетическую причину болезни на молекулярном уровне.

Гипертрофическая остеоартропатия в большинстве случаев является вторичной и сопровождает опухоли лёгких, хронические заболевания лёгких, сердца, печени и кишечника, поэтому сочетание «барабанных палочек» и периостоза обычно запускает длительный онкологический и терапевтический поиск. Обнаружение двух патогенных вариантов HPGD (в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии) у пациента с характерными изменениями пальцев, кожи и надкостницы подтверждает первичную, наследственную форму заболевания. Такое подтверждение особенно ценно у детей и молодых пациентов: оно объясняет симптомы врождённым дефектом обмена простагландинов, снимает необходимость повторных поисков скрытой опухоли и служит основанием для наблюдения по программе наследственного заболевания. Молекулярный диагноз также обосновывает применение препаратов, подавляющих синтез простагландинов, поскольку именно их избыток лежит в основе костных болей и прогрессирования периостоза. Мутации HPGD подтверждают диагноз и при изолированной врождённой форме «барабанных палочек» без выраженных кожных и костных проявлений, которая представляет собой мягкий вариант того же заболевания.

Результат исследования используется и для семейного консультирования. Родители больного ребёнка, как правило, являются здоровыми носителями по одной мутации, и риск рождения следующего ребёнка с заболеванием составляет 25%. Знание конкретных семейных вариантов позволяет обследовать братьев и сестёр пациента и планировать пренатальную диагностику. У части гетерозиготных носителей описано лёгкое утолщение концевых фаланг без других признаков болезни, что учитывается при оценке родственников. При интерпретации отрицательного результата принимается во внимание генетическая неоднородность заболевания: сходная картина развивается при мутациях гена SLCO2A1, кодирующего переносчик простагландинов (2 тип первичной гипертрофической остеоартропатии). Эта форма чаще проявляется в подростковом возрасте, преимущественно у мужчин, и может сопровождаться поражением желудочно-кишечного тракта, тогда как форма, связанная с HPGD, обычно начинается раньше. Отсутствие мутаций HPGD при типичной клинической картине направляет дальнейший диагностический поиск к этому второму варианту болезни.