Периодическая болезнь, частые мутации гена MEFV

Ген MEFV кодирует пирин, внутриклеточный белок, который контролирует активность инфламмасомы в нейтрофилах и моноцитах. В норме пирин сдерживает избыточную продукцию интерлейкина-1β, главного медиатора острого воспаления. Мутации гена, преимущественно расположенные в 10-м экзоне (M694V, M680I, V726A, M694I) и в 2-м экзоне (E148Q), нарушают эту тормозящую функцию. В результате инфламмасома активируется даже при минимальных стимулах, и у носителя двух дефектных копий гена развиваются повторяющиеся эпизоды системного воспаления без инфекционной или аутоиммунной причины. Исследование выявляет наиболее частые патогенные варианты MEFV в ДНК, выделенной из клеток крови; генотип не меняется в течение жизни, поэтому анализ выполняется однократно.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется короткими, обычно 1–3-дневными, приступами лихорадки с интенсивной болью в животе или грудной клетке из-за асептического воспаления брюшины и плевры, артритом и рожеподобной эритемой на голенях. Между приступами самочувствие полностью восстанавливается. Заболевание особенно распространено среди армян, евреев-сефардов, турок и арабов, но встречается и в других популяциях. Обнаружение двух патогенных мутаций (в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии) подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет отличить периодическую болезнь от других причин рецидивирующей лихорадки: острой хирургической патологии живота, ревматических заболеваний, иных наследственных аутовоспалительных синдромов. Подтверждённый диагноз служит основанием для назначения пожизненной терапии колхицином, которая предупреждает приступы и главное отдалённое осложнение болезни: АА-амилоидоз с поражением почек. Одна выявленная мутация в сочетании с типичной клинической картиной поддерживает диагноз, поскольку у части пациентов вторая мутация относится к редким вариантам, не входящим в панель; в таких случаях решение принимается по клиническим критериям.

Генотип имеет и прогностическое измерение: гомозиготность по варианту M694V ассоциирована с более ранним началом, более тяжёлым течением и повышенным риском амилоидоза, тогда как вариант E148Q обладает низкой пенетрантностью и у части носителей не вызывает симптомов. Исследование применяется также при обследовании родственников пациента с установленным диагнозом и при планировании семьи в этнических группах высокого риска, где частота носительства мутаций MEFV достигает заметных значений. Отрицательный результат по частым мутациям при характерных повторяющихся приступах не снимает диагноз: в этой ситуации сопоставление с клинической картиной и ответом на колхицин остаётся определяющим, а расширенный анализ гена позволяет выявить редкие варианты.