Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей), мутация гена TCIRG1

Ген TCIRG1 кодирует субъединицу a3 вакуолярной протонной АТФазы, ферментного насоса, который переносит ионы водорода через мембрану остеокласта в зону контакта с костью. Остеокласты (клетки, растворяющие костную ткань) нуждаются в кислой среде резорбционной лакуны: именно она обеспечивает растворение минерального матрикса и работу ферментов, разрушающих коллаген. При наличии повреждающих мутаций в обеих копиях гена TCIRG1 остеокласты образуются в нормальном количестве и прикрепляются к кости, однако закислить лакуну и разрушить кость они не способны. Резорбция останавливается, тогда как образование новой костной ткани продолжается. В результате кости становятся аномально плотными, на рентгенограммах они выглядят однородно «мраморными», при этом структура их нарушена, и они легко ломаются. Разрастающаяся кость вытесняет костный мозг, что приводит к анемии, снижению числа тромбоцитов и лейкоцитов, компенсаторному кроветворению в печени и селезёнке с их увеличением, а сужение костных каналов черепа сдавливает зрительный и слуховой нервы. Исследуется ДНК, выделенная из клеток крови; наследственный дефект присутствует во всех клетках организма, поэтому результат не зависит от возраста, состояния пациента и проводимого лечения.

Мутации TCIRG1 являются самой частой причиной аутосомно-рецессивного остеопетроза: на них приходится около половины случаев злокачественной инфантильной формы, которая проявляется уже в первые месяцы жизни переломами, увеличением печени и селезёнки, прогрессирующей цитопенией, снижением зрения и слуха, задержкой прорезывания зубов и склонностью к тяжёлым инфекциям. Обнаружение мутаций в обеих копиях гена подтверждает диагноз на молекулярном уровне и отличает эту форму от других склерозирующих заболеваний скелета со сходной рентгенологической картиной. Уточнение генетической формы напрямую влияет на выбор лечения. При дефекте TCIRG1 нарушение заключено в самих остеокластах, которые происходят из кроветворных клеток, поэтому трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от здорового донора способна восстановить резорбцию кости и остаётся единственным методом, излечивающим это заболевание. Существуют редкие формы рецессивного остеопетроза (например, при дефиците RANKL), при которых остеокласты вообще не образуются из-за внешнего по отношению к ним дефекта, и трансплантация в таких случаях неэффективна. Подтверждённая мутация TCIRG1, напротив, указывает на форму, при которой трансплантация обоснована, а раннее её проведение улучшает исходы, поскольку сдавление зрительных нервов и другие осложнения быстро становятся необратимыми.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: родители больного ребёнка являются здоровыми носителями одной мутантной копии гена, и при каждой беременности риск рождения больного ребёнка составляет 25%. После выявления мутаций у пациента исследование используется для подтверждения носительства у родителей, братьев и сестёр, а также для пренатальной диагностики при последующих беременностях в семье. Знание конкретных семейных мутаций делает такое обследование адресным и однозначным. Отрицательный результат у пациента с типичной клинической и рентгенологической картиной остеопетроза указывает на иную генетическую форму заболевания, связанную с другими генами (CLCN7, OSTM1, SNX10, компоненты системы RANKL), и служит основанием для расширенного генетического поиска, поскольку от установленной формы зависит решение о трансплантации.