Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей), частые мутации гена TCIRG1

Ген TCIRG1 кодирует субъединицу a3 протонной помпы (вакуолярной Н+-АТФазы) остеокластов, клеток, которые разрушают и обновляют костную ткань. Чтобы растворить минеральный матрикс кости, остеокласт закисляет пространство под своей рабочей поверхностью, и именно протонная помпа перекачивает туда ионы водорода. При биаллельных (унаследованных от обоих родителей) мутациях TCIRG1 остеокласты образуются в нормальном количестве, но теряют способность закислять зону резорбции и разрушать кость. Ремоделирование скелета останавливается: кость становится аномально плотной, однородной на рентгенограммах (отсюда название «мраморная болезнь»security) и при этом хрупкой, а костномозговые полости постепенно зарастают костной тканью. Исследование выявляет наиболее частые патогенные варианты гена TCIRG1 в ДНК, выделенной из крови.

Мутации TCIRG1 являются самой частой причиной аутосомно-рецессивного остеопетроза : на них приходится около половины всех случаев этой формы. Заболевание проявляется уже в первые месяцы жизни: переломы при минимальной травме, анемия и тромбоцитопения из-за вытеснения костного мозга, увеличение печени и селезенки, которые берут на себя кроветворение, сдавление зрительных и слуховых нервов в суженных костных каналах, гипокальциемия с судорогами. Рентгенологическая картина диффузного уплотнения скелета позволяет заподозрить диагноз, а обнаружение двух патогенных вариантов TCIRG1 подтверждает его на молекулярном уровне и уточняет генетическую форму болезни. Это принципиально для выбора лечения: при дефекте TCIRG1 нарушение затрагивает сами остеокласты, поэтому трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способна восстановить резорбцию кости. При некоторых других генетических вариантах остеопетроза (например, при дефиците RANKL или формах с прогрессирующим поражением нервной системы) трансплантация неэффективна или противопоказана, поэтому результат генетического исследования учитывается при определении тактики. Ранняя молекулярная диагностика важна и по срокам: результаты трансплантации лучше до развития необратимой потери зрения и тяжелой недостаточности костного мозга.

Поскольку заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, каждый родитель больного ребенка является носителем одного мутантного аллеля, а риск рождения следующего ребенка с остеопетрозом составляет 25%. Выявленные у пробанда варианты TCIRG1 позволяют провести целенаправленное обследование родителей, братьев и сестер, а также пренатальную или преимплантационную диагностику при планировании следующей беременности. Исследование охватывает частые мутации гена, поэтому отрицательный результат при характерной клинической и рентгенологической картине служит основанием для расширенного анализа: поиска редких вариантов TCIRG1 и мутаций в других генах, связанных с остеопетрозом.