Онкогенетическое исследование делеции экзона 14 и амплификации гена MET при раке лёгкого

Исследование предназначено для выявления делеции экзона 14 и амплификации гена MET в опухолевой ткани при немелкоклеточном раке лёгкого. Ген MET расположен на длинном плече хромосомы 7 и кодирует мембранную рецепторную тирозинкиназу, рецептор фактора роста гепатоцитов HGF. Активация MET запускает внутриклеточные сигнальные пути RAS/RAF/MEK/MAPK, PI3K/AKT и SRC, регулирующие рост, выживание, миграцию и другие свойства клеток. Генетические изменения, усиливающие активность MET, способны превращать этот сигнальный механизм в один из факторов, поддерживающих рост опухоли. Изменения, приводящие к утрате экзона 14 MET, встречаются приблизительно в 3–4% аденокарцином лёгкого. Экзон 14 кодирует участок рецептора, участвующий в регуляции его разрушения после активации. Его выпадение увеличивает продолжительность существования активного MET и усиливает передачу пролиферативных сигналов. Такие изменения относятся к установленным драйверным нарушениям немелкоклеточного рака лёгкого и имеют непосредственное значение для применения MET-направленной таргетной терапии.
Амплификация MET представляет собой увеличение числа копий гена и встречается примерно в 1–6% случаев немелкоклеточного рака лёгкого. Увеличение копийности может сопровождаться усилением MET-сигналинга и поддерживать рост опухолевых клеток. Амплификация способна присутствовать как исходное молекулярное нарушение опухоли или возникать в процессе её эволюции под воздействием противоопухолевого лечения.

Клиническое значение

Выявление делеции экзона 14 MET используется для определения MET-зависимого варианта немелкоклеточного рака лёгкого и оценки возможности проведения таргетной терапии ингибиторами MET. Наибольшее клиническое значение исследование имеет при местно-распространённом и метастатическом НМРЛ, когда обнаружение данного драйверного изменения непосредственно влияет на выбор системного лечения.
Определение амплификации MET позволяет выявить другой механизм патологической активации этого сигнального пути. Клиническое значение зависит от выраженности увеличения числа копий MET и общего молекулярного контекста опухоли. Высокоуровневая амплификация может выступать самостоятельным механизмом роста опухолевых клеток и рассматривается при оценке потенциальной чувствительности к препаратам, направленным на MET.
Особое значение исследование амплификации MET приобретает при прогрессировании EGFR-положительного немелкоклеточного рака лёгкого на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Усиление MET-сигналинга позволяет опухолевым клеткам поддерживать рост в обход заблокированного EGFR и относится к важным механизмам приобретённой лекарственной устойчивости. По данным исследований, амплификация MET выявляется примерно в 5–22% случаев приобретённой резистентности к ингибиторам EGFR. Обнаружение такого изменения позволяет установить возможный молекулярный механизм прогрессирования и рассматривать дальнейшие варианты направленного лечения, включая соответствующие клинические исследования.
Совместное определение делеции экзона 14 и амплификации MET позволяет охарактеризовать два клинически значимых механизма активации MET: драйверное изменение, способное определять исходный молекулярный вариант опухоли, и увеличение копийности гена, которое может присутствовать первично либо формироваться при опухолевой эволюции и лекарственной устойчивости.

Что влияет на результат

Внутриопухолевая генетическая неоднородность. Амплификация MET может присутствовать только в части опухолевых клеток или различаться между отдельными участками опухоли, поэтому исследованный образец отражает молекулярные характеристики содержащейся в нём опухолевой популяции. Изменение молекулярного профиля в процессе лечения. Амплификация MET может возникать или усиливаться при прогрессировании заболевания под воздействием таргетной терапии. По этой причине результат исследования ранее полученного материала первичной опухоли способен отличаться от молекулярного профиля опухоли после формирования лекарственной резистентности.