Определение мутаций в генах LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 для диагностики семейной гиперхолестеринемии методом секвенирования следующего поколения (NGS) в крови

Гены LDLR, APOB, PCSK9 и LDLRAP1 контролируют захват липопротеинов низкой плотности (ЛНП) клетками печени, основной путь выведения холестерина из крови. Ген LDLR кодирует рецептор ЛНП на поверхности гепатоцитов, ген APOB кодирует аполипопротеин B-100, белок частицы ЛНП, который связывается с этим рецептором. Белок PCSK9 регулирует количество рецепторов: он направляет их на разрушение, и варианты гена с усилением функции сокращают число рабочих рецепторов. Белок LDLRAP1 обеспечивает погружение комплекса «рецептор плюс частица» внутрь клетки. Патогенный вариант в любом из этих генов нарушает удаление ЛНП из кровотока, поэтому уровень холестерина ЛНП остается высоким с рождения независимо от питания и образа жизни. Исследование выявляет такие варианты по ДНК, выделенной из клеток крови, поскольку наследственный вариант присутствует во всех клетках организма.

Семейная гиперхолестеринемия является одним из самых частых наследственных нарушений обмена: гетерозиготная форма встречается примерно у одного человека из 250–300. Заболевание протекает скрыто, и первым его проявлением нередко становится инфаркт миокарда или другое сердечно-сосудистое событие в молодом возрасте, поскольку многолетний избыток холестерина ЛНП ускоряет развитие атеросклероза. Клинические критерии (уровень холестерина ЛНП, сухожильные ксантомы, ранняя ишемическая болезнь сердца у пациента или родственников) позволяют лишь заподозрить диагноз. Обнаружение патогенного варианта подтверждает семейную гиперхолестеринемию и отличает ее от приобретенных и полигенных форм повышения холестерина. Такое подтверждение учитывается при выборе тактики: наследственная форма требует раннего начала и большей интенсивности гиполипидемической терапии, включая комбинации статинов с эзетимибом и ингибиторами PCSK9. Большинство подтвержденных случаев связано с вариантами в гене LDLR, реже причиной служат варианты APOB и PCSK9; одновременное исследование четырех генов охватывает основные известные причины заболевания.

Выявление конкретного варианта открывает возможность каскадного скрининга: родственников первой линии можно целенаправленно обследовать на тот же вариант и начать лечение носителей до развития атеросклероза, в том числе в детском возрасте. Результат помогает уточнить и форму заболевания. Варианты в генах LDLR, APOB и PCSK9 наследуются аутосомно-доминантно, тогда как два поврежденных аллеля LDLRAP1 вызывают аутосомно-рецессивную гиперхолестеринемию, при которой родители носителя обычно имеют нормальный уровень холестерина. Обнаружение патогенных вариантов в обеих копиях гена соответствует гомозиготной или компаунд-гетерозиготной форме, которая протекает значительно тяжелее и требует особенно агрессивного лечения. Отсутствие патогенного варианта при убедительной клинической картине диагноз семейной гиперхолестеринемии полностью не снимает: у части таких пациентов повышение холестерина имеет полигенную природу или связано с редкими вариантами вне исследованных генов, и лечение в этом случае определяется уровнем липидов и сердечно-сосудистым риском.