Онкогенетическое исследование при раке лёгкого: перестройки EML4-ALK и ROS1, мутации гена MET

Исследование предназначено для выявления генетических перестроек с образованием EML4-ALK, перестроек ROS1 и мутаций гена MET в опухоли при раке лёгкого. Исследование выполняется методом ПЦР. ALK, ROS1 и MET кодируют белки, участвующие в передаче внутриклеточных сигналов, регулирующих рост, деление и выживание клеток. Определённые генетические изменения этих генов способны формировать постоянно активные сигнальные пути и становиться ведущим механизмом роста опухоли. Их выявление имеет наибольшее клиническое значение при немелкоклеточном раке лёгкого, где они используются как молекулярные маркеры для выбора таргетной терапии.

Состав исследования

EML4-ALK . Генетическая перестройка приводит к объединению фрагментов генов EML4 и ALK и образованию химерного гена EML4-ALK. Синтезируемая им патологически активная тирозинкиназа ALK постоянно передаёт сигналы, стимулирующие рост и выживание опухолевых клеток. EML4-ALK относится к основным драйверным изменениям немелкоклеточного рака лёгкого и определяет чувствительность опухоли к ингибиторам ALK.
ROS1 . Перестройки гена ROS1 приводят к образованию химерных генов, сохраняющих активную тирозинкиназную часть ROS1. Постоянная активация этого белка поддерживает пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Выявление перестройки ROS1 позволяет выделить отдельный молекулярный вариант немелкоклеточного рака лёгкого, чувствительный к препаратам, направленным на ROS1.
MET . Ген MET кодирует рецепторную тирозинкиназу, регулирующую процессы клеточного роста, выживания и миграции. Определённые мутации MET способны приводить к патологической активации этого сигнального пути и поддерживать рост опухоли. Клиническое значение результата зависит от конкретного варианта MET. При немелкоклеточном раке лёгкого наиболее установленное терапевтическое значение имеют изменения, приводящие к пропуску 14-го экзона MET, для которых применяются MET-направленные ингибиторы. Поскольку лаборатория обозначает данный компонент исследования только как «мутации MET», принадлежность обнаруженного варианта к клинически значимой группе определяется по результату анализа.

Совместное исследование EML4-ALK, ROS1 и MET позволяет в рамках одного комплекса проверить несколько независимых молекулярных механизмов рака лёгкого, для которых существует возможность направленного лекарственного воздействия. Такой подход особенно важен при ограниченном количестве опухолевого материала, поскольку позволяет получить несколько терапевтически значимых результатов без последовательного выполнения отдельных исследований.

Клиническое значение

Выявление EML4-ALK определяет ALK-положительный вариант немелкоклеточного рака лёгкого и служит основанием для выбора терапии ингибиторами ALK. Для таких опухолей наличие активирующей перестройки имеет непосредственно предиктивное значение: рост опухолевых клеток поддерживается патологической активностью ALK, а её подавление позволяет целенаправленно воздействовать на ведущий молекулярный механизм заболевания. Современные рекомендации рассматривают ALK как один из обязательных драйверных маркеров, определяющих выбор системной терапии распространённого НМРЛ.
Выявление перестройки ROS1 определяет ROS1-положительный молекулярный вариант опухоли и позволяет использовать препараты, подавляющие активность тирозинкиназы ROS1. Этот результат имеет самостоятельное терапевтическое значение и позволяет отличить опухоль, чувствительную к ROS1-направленной терапии, от немелкоклеточного рака лёгкого без данного драйверного изменения.
Обнаружение клинически значимой мутации MET позволяет определить участие сигнального пути MET в развитии опухоли и оценить возможность применения MET-направленной терапии. Наиболее доказанное предиктивное значение при НМРЛ имеют изменения, вызывающие пропуск 14-го экзона MET: для метастатического рака лёгкого с таким молекулярным нарушением существуют зарегистрированные ингибиторы MET. Другие выявленные варианты MET требуют оценки их индивидуального клинического значения и не должны автоматически приравниваться к MET exon 14 skipping.
Исследование используется для молекулярного профилирования опухоли перед выбором системного лечения, прежде всего при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого. Определение драйверного изменения позволяет выделить пациентов, для которых таргетная терапия имеет преимущественное биологическое обоснование. Отрицательный результат по ALK, ROS1 и исследуемым вариантам MET сохраняет необходимость оценки других клинически значимых молекулярных изменений рака лёгкого, которые в данный комплекс не входят.

Что влияет на результат

Генетическая неоднородность опухоли может приводить к различиям молекулярных характеристик между отдельными её участками и между первичной опухолью и метастазами. Это особенно важно при исследовании материала, полученного на разных этапах заболевания. Клональная эволюция на фоне противоопухолевой терапии может изменять молекулярный состав опухоли. При прогрессировании способны отбираться клеточные клоны с дополнительными генетическими изменениями, поэтому результаты исследования ранее полученного опухолевого материала могут отличаться от молекулярных характеристик опухоли на более позднем этапе заболевания.