Онкогенетическое исследование делеции гена RB1 при раке простаты

Исследование предназначено для выявления делеции гена RB1 в опухолевой ткани при раке предстательной железы. Материалом служит биопсийный или операционный материал в парафиновом блоке. Исследование выполняется методом MLPA с фрагментным анализом.
RB1 относится к генам-супрессорам опухолевого роста и кодирует белок ретинобластомы pRB, который контролирует переход клетки из первой фазы клеточного цикла к репликации ДНК. Функциональный pRB связывает факторы транскрипции семейства E2F и ограничивает экспрессию генов, необходимых для дальнейшего деления клетки. Делеция RB1 приводит к уменьшению или утрате этого контроля, облегчает неконтролируемое прохождение клеточного цикла и способствует накоплению опухолевых клеток с более агрессивными биологическими свойствами. При раке предстательной железы потеря RB1 встречается на разных этапах опухолевой эволюции, однако её значение особенно возрастает при прогрессировании заболевания. RB1-дефицитные опухолевые клетки приобретают повышенную способность изменять программу дифференцировки и переходить к состояниям, менее зависимым от нормального андроген-рецепторного сигналинга. Такая пластичность способствует формированию агрессивных вариантов заболевания, включая кастрационно-резистентный и нейроэндокринный рак предстательной железы. Наиболее выраженные изменения клеточного фенотипа наблюдаются при сочетанной инактивации RB1 с TP53 и другими генами-супрессорами опухолевого роста.

Клиническое значение

Выявление делеции RB1 используется для дополнительной прогностической характеристики рака предстательной железы. Потеря RB1 связана с менее благоприятным биологическим поведением опухоли и может выявляться уже при локализованном заболевании. В исследованиях локализованного рака наличие делеции RB1 ассоциировалось с более коротким периодом до биохимического рецидива после хирургического лечения. При этом прогностическое значение RB1 становится особенно выраженным по мере прогрессирования заболевания, поэтому результат исследования рассматривается совместно со стадией, группой градации опухоли, уровнем ПСА и другими клинико-морфологическими характеристиками.
Исследование имеет значение для молекулярной характеристики распространённого и кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Потеря RB1 обогащается на поздних этапах опухолевой эволюции и связана с неблагоприятным прогнозом при метастатическом кастрационно-резистентном заболевании. В крупном молекулярном исследовании метастатического кастрационно-резистентного рака именно нарушения RB1 среди ряда изученных генетических изменений были связаны с худшей общей выживаемостью, а изменения RB1 также ассоциировались с более короткой продолжительностью ответа на современные ингибиторы андроген-рецепторного сигнального пути.
Потеря RB1 имеет значение для оценки способности опухоли к изменению клеточного фенотипа и формированию вариантов заболевания с уменьшенной зависимостью от андрогеновых сигналов. Нарушение функции RB1 снимает ограничения с транскрипционных программ, контролируемых E2F, и способствует перепрограммированию опухолевых клеток. В сочетании с инактивацией TP53 этот процесс тесно связан с переходом аденокарциномы предстательной железы к агрессивным вариантам с нейроэндокринными признаками и сниженной чувствительностью к терапии, направленной на андроген-рецепторный путь.
Определение делеции RB1 используется также как компонент расширенного молекулярного профилирования рака предстательной железы. Совместная оценка RB1, PTEN, TP53 и других генов позволяет выявлять накопление нарушений генов-супрессоров, характерное для биологически агрессивных опухолей. Значение сочетанных изменений выше, чем изолированной потери одного маркера: одновременное нарушение нескольких механизмов контроля клеточного цикла, выживания и дифференцировки создаёт условия для ускоренной опухолевой эволюции, метастазирования и формирования устойчивых к системному лечению клеточных клонов.

Делеция RB1 является одним из механизмов утраты функции гена. Другие генетические и молекулярные нарушения также способны приводить к снижению или отсутствию функционального белка pRB, поэтому данное исследование характеризует непосредственно изменение числа копий RB1 и используется как часть общей молекулярной характеристики опухоли.

Что влияет на результат

Внутриопухолевая генетическая неоднородность. Делеция RB1 может присутствовать только в отдельной популяции опухолевых клеток. При многоочаговом раке предстательной железы различные опухолевые очаги также могут иметь неодинаковый генетический состав, поэтому исследуемый участок ткани отражает статус RB1 в содержащейся в нём опухолевой популяции. Клональная эволюция опухоли. По мере прогрессирования заболевания и под воздействием системной терапии клоны с потерей RB1 могут приобретать преимущество и увеличивать свою долю в опухоли. Поэтому статус RB1 в архивном материале первичной опухоли способен отличаться от молекулярных характеристик более позднего метастатического или кастрационно-резистентного очага.