Окулофарингеальная мышечная дистрофия, частые мутации гена RABPN1

Белок PABPN1 (ядерный поли(А)-связывающий белок 1) участвует в созревании матричных РНК: он контролирует длину поли(А)-хвоста и стабильность транскриптов в ядрах клеток всех тканей. В первом экзоне кодирующего его гена расположен короткий повтор GCN, задающий цепочку из десяти остатков аланина в начале белка. При окулофарингеальной мышечной дистрофии этот повтор удлинён: число триплетов увеличивается примерно до 12–17, и в белке появляется расширенный аланиновый тракт. Изменённый PABPN1 склонен к агрегации и накапливается в ядрах мышечных волокон в виде нерастворимых включений, нарушая обмен РНК и жизнеспособность клетки. Наиболее уязвимы мышцы, поднимающие веко, и мышцы глотки, поэтому болезнь проявляется медленно нарастающим опущением век и затруднением глотания, обычно после 40–50 лет; позже может присоединяться слабость мышц конечностей. Мутация наследственная и присутствует во всех клетках организма, поэтому её выявляют в ДНК, выделенной из клеток крови, независимо от стадии болезни.

Исследование выявляет экспансию GCN-повтора, на которую приходится подавляющее большинство случаев окулофарингеальной мышечной дистрофии, и подтверждает диагноз на молекулярном уровне. Это ключевой шаг при обследовании взрослого пациента с постепенно прогрессирующим двусторонним птозом и дисфагией, поскольку сходную картину дают миастения, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия при митохондриальных заболеваниях и другие миопатии, требующие иного лечения и наблюдения. Обнаружение патологической экспансии закрепляет диагноз без биопсии мышцы и снимает необходимость в дальнейшем диагностическом поиске: клинические рекомендации рассматривают генетическое подтверждение как стандарт диагностики этого заболевания. Результат учитывается при планировании коррекции птоза и дисфагии, включая оценку показаний к хирургическому лечению.

Заболевание наследуется преимущественно аутосомно-доминантно: одной копии гена с экспансией достаточно для развития болезни, а риск передачи каждому ребёнку составляет 50%. Пенетрантность высокая, однако возраст появления симптомов варьирует, поэтому носитель экспансии может долго оставаться бессимптомным. Аллель с 11 триплетами занимает промежуточное положение: в одной копии он сам по себе болезни обычно не вызывает, но в гомозиготном состоянии или в сочетании с расширенным аллелем связан с развитием симптомов, что учитывается при интерпретации результата. Носительство двух патологических аллелей ассоциировано с более ранним началом и тяжёлым течением. Подтверждённая у пациента экспансия служит основанием для медико-генетического консультирования семьи и целенаправленного тестирования родственников. Отрицательный результат при типичной клинической картине требует пересмотра предполагаемого диагноза в пользу других нервно-мышечных заболеваний.