Незаращение родничков, мутация гена ALX4

Ген ALX4 кодирует транскрипционный фактор с гомеодоменом, который управляет развитием костей свода черепа. Теменные кости формируются путем перепончатого окостенения: клетки мезенхимы под контролем ALX4 превращаются в остеобласты и постепенно закрывают перепончатые участки между костями (роднички). Если одна из двух копий гена несет мутацию, белка образуется недостаточно, окостенение вдоль сагиттального шва замедляется, и в теменных костях сохраняются симметричные отверстия, которые в норме должны закрыться в первые годы жизни. Такое состояние называют увеличенными теменными отверстиями (foramina parietalia permagna), а клинически оно проявляется задержкой закрытия родничков. Исследование выявляет мутации в гене ALX4; наследственный вариант присутствует во всех клетках организма с рождения, поэтому результат носит качественный характер (вариант выявлен или не выявлен) и остается неизменным в течение жизни.

Анализ назначают при задержке закрытия большого родничка и при обнаружении на рентгенограмме или компьютерной томографии симметричных дефектов теменных костей у ребенка или взрослого. Выявление мутации подтверждает наследственную форму заболевания (теменные отверстия 2-го типа) с аутосомно-доминантным наследованием и позволяет отличить ее от приобретенных причин медленного закрытия родничков: рахита, врожденного гипотиреоза, гипофосфатазии. При этих состояниях всегда есть дополнительные признаки (нарушения фосфорно-кальциевого обмена, изменения гормонов щитовидной железы), тогда как дефекты при мутации ALX4 обычно изолированы, не сопровождаются другими симптомами и с возрастом уменьшаются. Подтвержденный генетический диагноз избавляет от повторных метаболических обследований и служит основанием для медико-генетического консультирования семьи: каждый ребенок носителя мутации наследует ее с вероятностью 50%. Выраженность дефектов варьирует даже внутри одной семьи, от небольших отверстий до обширного незаращения по средней линии, поэтому легкое течение у родителя не предсказывает картину у ребенка.

Незаращение теменных костей генетически неоднородно: сходную картину вызывают мутации гена MSX2 (теменные отверстия 1-го типа), поэтому отсутствие изменений в ALX4 при типичной клинической картине указывает на вероятное поражение этого второго гена. Если дефекты теменных костей сочетаются с множественными костно-хрящевыми экзостозами и задержкой развития, причиной обычно является утрата целого участка хромосомы 11, включающего ALX4 (синдром Потоцки–Шаффер); такая протяженная перестройка требует хромосомного анализа, и поиск точечных мутаций в этой ситуации малоинформативен. Редкие случаи, когда мутации затрагивают обе копии гена ALX4, проявляются тяжелой лобно-носовой дисплазией с алопецией и наследуются аутосомно-рецессивно; выявление носительства у обоих родителей учитывается при планировании беременности.