Нейтропения, мутация гена ELA2

Ген ELANE (прежнее обозначение ELA2) кодирует нейтрофильную эластазу, сериновую протеазу азурофильных гранул нейтрофилов. Фермент синтезируется на ранней стадии созревания гранулоцитов, в промиелоцитах костного мозга, и в зрелых клетках участвует в разрушении бактерий и внеклеточных белков в очаге воспаления. Мутации ELANE приводят к образованию неправильно свернутого белка, который накапливается в эндоплазматическом ретикулуме промиелоцитов и запускает стрессовый ответ клетки. В результате предшественники нейтрофилов погибают путем апоптоза, созревание гранулоцитарного ростка останавливается на уровне промиелоцитов, и в крови формируется стойкий или периодический дефицит нейтрофилов. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, при этом значительная часть мутаций возникает заново, при отсутствии нейтропении у родителей. Исследование выявляет мутации гена ELANE в ДНК, выделенной из клеток крови пациента.

Мутации ELANE являются самой частой генетической причиной тяжелой врожденной нейтропении, заболевания, которое проявляется с первых месяцев жизни повторными бактериальными инфекциями: омфалитом, гнойными поражениями кожи, стоматитами, отитами, пневмониями. Абсолютное число нейтрофилов при этой форме постоянно снижено, обычно ниже 0,5×10⁹/л, а в костном мозге обнаруживается характерная остановка созревания гранулоцитов. Мутации того же гена вызывают и циклическую нейтропению, при которой число нейтрофилов колеблется с периодом около трех недель: эпизоды глубокого снижения сопровождаются лихорадкой, язвами слизистой рта и инфекциями, а между ними показатели частично восстанавливаются. Обнаружение мутации ELANE подтверждает наследственную природу нейтропении у ребенка или взрослого со стойким либо повторяющимся снижением нейтрофилов и позволяет отличить врожденное заболевание от приобретенных причин, включая иммунную нейтропению детского возраста и последствия перенесенных инфекций, которые протекают доброкачественно и не требуют пожизненного лечения.

Подтвержденный генетический диагноз влияет на дальнейшее ведение пациента. Тяжелая врожденная нейтропения, связанная с мутациями ELANE, требует длительной терапии препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и регулярного гематологического наблюдения, поскольку у части пациентов со временем развивается миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз; результат исследования учитывается при определении объема такого наблюдения. Доминантный тип наследования означает, что риск передачи мутации каждому ребенку носителя составляет 50%, поэтому выявленный вариант служит основой медико-генетического консультирования семьи и обследования родственников. Отсутствие мутации в ELANE при убедительной клинической картине указывает на возможное поражение других генов, связанных с врожденными нейтропениями (в частности HAX1, G6PC3), и служит основанием для расширенного генетического обследования.