Нефротический синдром, мутация гена NPHS2

Ген NPHS2 кодирует подоцин, белок подоцитов, специализированных клеток почечного клубочка. Подоцин входит в состав щелевой диафрагмы, тонкой структуры между отростками подоцитов, которая работает как последний барьер фильтрации и удерживает белки плазмы в кровотоке. Мутации гена NPHS2 нарушают сборку и закрепление подоцина в мембране, щелевая диафрагма теряет целостность, и белок начинает беспрепятственно проходить в мочу. Развивается массивная протеинурия с отеками, снижением уровня альбумина в крови и повышением липидов, то есть полная картина нефротического синдрома. Исследование выявляет мутации в гене NPHS2 в ДНК, выделенной из клеток крови, и подтверждает наследственную природу поражения клубочков.

Мутации NPHS2 относятся к самым частым генетическим причинам стероид-резистентного нефротического синдрома у детей. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: клинические проявления возникают, когда изменены обе копии гена. Типичный сценарий для назначения анализа выглядит так: у ребенка развился нефротический синдром, стандартная терапия глюкокортикоидами в течение положенного срока не привела к исчезновению протеинурии, а биопсия почки нередко показывает фокально-сегментарный гломерулосклероз. Поскольку в основе болезни лежит структурный дефект белка, иммунная система в повреждении клубочков не участвует, и иммуносупрессивные препараты закономерно неэффективны. Выявление двух патогенных вариантов NPHS2 подтверждает генетическую форму заболевания и служит основанием для отказа от длительной иммуносупрессии с ее побочными эффектами. Результат имеет значение и при планировании трансплантации: при подоцин-ассоциированной форме риск возврата фокально-сегментарного гломерулосклероза в пересаженной почке существенно ниже, чем при иммунных формах болезни.

Подтвержденный генетический диагноз важен для всей семьи. Родители больного ребенка, как правило, являются бессимптомными носителями по одной мутации, и для каждого следующего ребенка в такой паре вероятность заболевания составляет 25%. Обследование родственников позволяет провести медико-генетическое консультирование и оценить пригодность членов семьи в качестве доноров почки. При интерпретации учитывается характер найденных вариантов: отдельные изменения гена, в частности вариант p.R229Q, проявляются только в сочетании с определенными мутациями второй копии гена и в изолированном виде болезнь не вызывают. Отрицательный результат при сохраняющейся клинической картине указывает на возможное участие других генов подоцитарного аппарата, поскольку наследственный нефротический синдром генетически неоднороден.