Нефротический синдром, мутация гена NPHS1

Ген NPHS1 кодирует нефрин, трансмембранный белок подоцитов, специализированных клеток почечного клубочка. Молекулы нефрина соседних подоцитов соединяются между собой и формируют щелевую диафрагму, тончайшую структуру фильтрационного барьера, которая удерживает белки плазмы в кровотоке и пропускает воду с низкомолекулярными веществами. Мутации гена NPHS1 нарушают синтез или сборку нефрина, щелевая диафрагма теряет целостность, и белок в большом количестве уходит в мочу. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: клинические проявления развиваются только при повреждении обеих копий гена, носители одной мутации остаются здоровыми. Исследование выявляет изменения в последовательности гена NPHS1 в ДНК пациента и подтверждает или отвергает генетическую причину болезни.

Мутации NPHS1 являются главной причиной врожденного нефротического синдрома финского типа. Болезнь проявляется внутриутробно или в первые три месяца жизни: у ребенка развиваются массивная протеинурия, выраженное снижение альбумина крови и распространенные отеки, нередко отмечается увеличенная плацента. В финской популяции преобладают два повторяющихся варианта гена (Fin-major и Fin-minor), в других странах спектр мутаций шире и включает множество редких замен. Обнаружение мутаций в обеих копиях гена подтверждает диагноз на молекулярном уровне и объясняет механизм болезни структурным дефектом фильтрационного барьера. Такой нефротический синдром по своей природе устойчив к глюкокортикоидам и другим иммуносупрессивным препаратам, поэтому подтвержденный генетический диагноз избавляет ребенка от заведомо неэффективной иммуносупрессии и ее побочных эффектов, а также позволяет обойтись без биопсии почки. Результат учитывается при планировании нефропротективной терапии и, при прогрессировании почечной недостаточности, при подготовке к трансплантации.

Изменения NPHS1 обнаруживаются и у части детей со стероид-резистентным нефротическим синдромом, манифестировавшим после периода новорожденности, поэтому исследование входит в генетическое обследование при отсутствии ответа на стандартную терапию глюкокортикоидами. Подтверждение генетической формы меняет тактику: наследственный подоцитарный дефект, в отличие от иммунных форм болезни, крайне редко рецидивирует в пересаженной почке, что важно при обсуждении трансплантации. Результат имеет значение и для семьи: у родителей, являющихся носителями по одной мутации, риск рождения следующего больного ребенка составляет 25%, а знание конкретных вариантов гена делает возможной пренатальную диагностику при последующих беременностях. Отсутствие мутаций NPHS1 при сохраняющейся клинической картине указывает на вероятное повреждение других генов подоцитарного аппарата, и обследование продолжается в этом направлении.