Наследственный ангионевротический отек, мутация гена C1NH

Наследственный ангионевротический отек, мутация гена C1NH представляет собой исследование ДНК, выделенной из лейкоцитов венозной крови, для поиска мутаций в гене C1NH (современное обозначение SERPING1). Этот ген кодирует C1-ингибитор, белок из семейства серпинов, который синтезируется преимущественно в печени и контролирует сразу несколько плазменных каскадов: классический путь активации комплемента, контактную систему свертывания и калликреин-кининовую систему. Главный физиологический эффект C1-ингибитора состоит в сдерживании образования брадикинина, пептида, резко повышающего проницаемость сосудистой стенки. Мутации в гене C1NH либо снижают выработку белка (тип I наследственного ангиоотека, около 85% случаев), либо приводят к синтезу функционально неполноценной молекулы при нормальном или даже повышенном ее количестве (тип II). В обоих вариантах контроль над образованием брадикинина утрачивается, и у носителя мутации возникают эпизоды отека глубоких слоев кожи и слизистых оболочек. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: для развития болезни достаточно одной измененной копии гена, а риск передачи ребенку составляет 50%. Примерно у четверти пациентов мутация возникает впервые (de novo), поэтому отсутствие семейного анамнеза диагноз не исключает.

Исследование подтверждает наследственную природу ангионевротического отека у пациентов с повторяющимися отеками лица, конечностей, гортани или приступами болей в животе, которые протекают без крапивницы и зуда и не отвечают на антигистаминные препараты и глюкокортикоиды. Такая клиническая картина типична для брадикинин-опосредованного отека, и обнаружение мутации в гене C1NH однозначно устанавливает его причину. Первичная диагностика обычно опирается на определение концентрации и функциональной активности C1-ингибитора и уровня компонента C4, однако генетический анализ становится решающим, когда биохимические показатели пограничны или противоречивы. Особая ситуация складывается при обследовании детей первого года жизни: показатели системы комплемента в этом возрасте еще нестабильны и могут давать ложные результаты, тогда как выявление семейной мутации в ДНК ребенка достоверно в любом возрасте. Найденный генетический вариант также позволяет провести адресное обследование родственников носителя и выявить болезнь до первого приступа, что существенно, поскольку отек гортани при этом заболевании жизнеугрожающий и требует заранее спланированной тактики купирования.

Результат помогает и в разграничении наследственной и приобретенной недостаточности C1-ингибитора. Приобретенная форма развивается у взрослых, чаще на фоне лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, дает сходную клиническую и лабораторную картину, но мутация в гене C1NH при ней отсутствует. Обнаружение патогенного варианта у пациента с поздним дебютом отеков подтверждает наследственный характер болезни и меняет объем дальнейшего обследования. При интерпретации следует учитывать, что отрицательный результат не снимает диагноз полностью: часть мутаций находится вне анализируемых участков гена, а редкие формы наследственного ангиоотека с нормальным C1-ингибитором связаны с изменениями в других генах. Поэтому при убедительной клинической картине отсутствие мутации служит основанием для расширенного генетического поиска, а итоговое заключение всегда сопоставляется с уровнем и активностью C1-ингибитора и семейным анамнезом.