Мутации CHEK2, NBN/NBS1 при наследственном риске рака молочной железы

Исследование выявляет в крови частые, повторяющиеся в популяции мутации генов CHEK2 и NBN (известного также как NBS1) и применяется при оценке наследственного риска рака молочной железы. Основное клиническое значение в этой панели имеет ген CHEK2: его патогенные варианты относятся к факторам умеренного риска рака молочной железы, особенно при отягощённом семейном анамнезе. Вариант NBN 657del5 исторически включали в подобные панели для славянских и восточноевропейских популяций, однако его самостоятельное значение для оценки риска рака молочной железы в настоящее время трактуется осторожно. 
Оба гена участвуют в распознавании и устранении повреждений ДНК, которые постоянно возникают в клетках. Пока гены работают нормально, повреждённая ДНК восстанавливается, и клетка защищена от накопления вредных изменений. Если ген повреждён мутацией, эта защита ослабевает, и со временем может повышаться вероятность злокачественного перерождения клетки. Для гена CHEK2 связь с повышенным риском рака молочной железы подтверждена; для NBN значение гетерозиготного носительства в развитии рака молочной железы остаётся неопределённым. 
Все три выявляемые мутации нарушают сборку кодируемого белка. Мутация CHEK2 1100delC — это выпадение одного нуклеотида (делеция), из-за которого смещается рамка считывания и синтез белка обрывается преждевременно: образуется укороченный нестабильный белок, неспособный выполнять свою функцию. Мутация CHEK2 IVS2+1G>A повреждает участок, отвечающий за правильное созревание РНК, что также нарушает образование нормального белка. В гене NBN выявляется мутация 657del5, то есть выпадение пяти нуклеотидов, которое аналогичным образом приводит к сдвигу рамки считывания и образованию неполноценного белка. 
Перечисленные мутации называют частыми, или founder-мутациями: они повторяются у многих людей определённого происхождения, потому что унаследованы от общих далёких предков. Мутация NBN 657del5 особенно характерна для жителей Восточной и Центральной Европы славянского происхождения, среди которых её носительство встречается заметно чаще, чем в других популяциях. Мутации CHEK2, включая 1100delC, также распространены среди европейцев. Именно поэтому в России и сопредельных странах в первую очередь целесообразно проверять эти повторяющиеся варианты.

Предрасположенность, связанная с CHEK2, наследуется по аутосомно-доминантному типу: достаточно одной изменённой копии гена, чтобы риск повысился, и такая копия передаётся детям с вероятностью 50% независимо от пола. Речь идёт именно о повышенном риске, а не о неизбежности болезни: пенетрантность CHEK2 умеренная, и многие носители остаются здоровыми. Ген NBN устроен иначе: тяжёлое наследственное заболевание (синдром Неймеген) развивается только при изменении обеих копий гена, то есть наследуется рецессивно и встречается редко, тогда как клиническое значение носительства одной изменённой копии для риска рака молочной железы остаётся спорным.

Клиническое значение 

Положительный результат означает, что у человека выявлена одна из частых мутаций, входящих в панель. Это не диагноз и не признак уже имеющейся опухоли: результат отражает врождённую особенность гена, клиническое значение которой зависит от того, какой именно ген затронут, и оценивается вместе с личным и семейным анамнезом. Поэтому интерпретация результата по CHEK2 и по NBN различается.

Ген CHEK2 кодирует белок-киназу, участвующую в ответе клетки на повреждения ДНК: она помогает остановить деление клетки и запустить восстановление генетического материала. Патогенные варианты CHEK2 относятся к факторам умеренного риска рака молочной железы; величина риска зависит от конкретной мутации, семейного анамнеза и других модифицирующих факторов, а при отягощённом семейном анамнезе риск заметно выше. У мужчин с мутацией CHEK2 может учитываться также риск рака предстательной железы и, реже, рака грудной железы. Данные о связи CHEK2 с другими опухолями менее однозначны, поэтому их не следует делать основным смыслом этого исследования.

Иначе обстоит дело с геном NBN. Его белок (нибрин) также участвует в восстановлении повреждений ДНК, и вариант 657del5 долгое время рассматривали как фактор умеренного риска рака молочной железы. Однако крупные современные исследования не подтвердили самостоятельной связи носительства NBN с повышенным риском рака молочной железы, поэтому такой результат не следует автоматически приравнивать к риску, связанному с CHEK2 или генами BRCA. Установленное значение NBN относится прежде всего к рецессивному синдрому Неймеген, развивающемуся при изменении обеих копий гена. Результат по NBN 657del5 поэтому оценивают особенно осторожно, в контексте личной и семейной истории и, при необходимости, с участием врача-генетика.

Отдельно стоит различать риск рака молочной железы и риск рака яичников. Ни CHEK2, ни NBN не относятся к значимым генам предрасположенности к раку яичников: убедительной связи мутаций CHEK2 с раком яичников не установлено, а вклад NBN в риск рака яичников, если он и существует, остаётся ограниченным и неопределённым. Для оценки наследственного риска именно рака яичников основное значение имеет исследование генов BRCA1 и BRCA2, а не данная панель.

Выявление мутации помогает врачу уточнить наследственный компонент риска и решить, требуется ли более активное наблюдение. При патогенном варианте CHEK2 программа обследования молочных желёз подбирается индивидуально, с учётом семейного анамнеза, возраста и суммарной оценки риска; при достаточно высоком индивидуальном риске врач может рассмотреть более раннее или более частое обследование, включая магнитно-резонансную томографию. Результат по NBN 657del5 требует особенно осторожной интерпретации и не должен автоматически приравниваться к риску, связанному с CHEK2 или генами BRCA, поэтому тактику наблюдения в этом случае определяют отдельно.

Результат может иметь значение и для кровных родственников: при выявлении патогенного варианта CHEK2 близким родственникам иногда предлагают целенаправленное тестирование на тот же вариант (каскадный скрининг), поскольку каждый из них может оказаться носителем с вероятностью 50%. Отрицательный результат данного исследования снижает вероятность наследственной предрасположенности, связанной с проверенными частыми мутациями, но не исключает её полностью: возможны редкие мутации, не входящие в панель, а также наследственный риск, обусловленный другими генами, включая BRCA1 и BRCA2.

Что влияет на результат анализа

Исследование выявляет только определённый набор частых мутаций генов CHEK2 и NBN. Редкие мутации этих генов, не входящие в панель, методом не обнаруживаются, поэтому отрицательный результат не исключает наследственной предрасположенности полностью. При выраженном семейном анамнезе и отрицательном результате панели целесообразно расширенное исследование, например полное секвенирование генов или мультигенные панели наследственного рака. Результат отражает врождённые особенности генов и не меняется в течение жизни. Поэтому исследование достаточно выполнить однократно, повторять его при том же наборе мутаций не требуется. На результат не влияют питание, приём лекарств, фаза заболевания или время взятия крови, так как анализируется постоянная последовательность ДНК. Результат не следует интерпретировать в отрыве от клинического и семейного контекста. Количественная оценка индивидуального риска, выбор тактики наблюдения и обсуждение профилактических мер относятся к компетенции врача-генетика, который учитывает выявленную мутацию, семейный анамнез, возраст и другие факторы. Это особенно важно для результата по NBN, самостоятельное значение которого для риска рака молочной железы не подтверждено.