Мутации BRCA1 и BRCA2 при наследственном риске рака молочной железы и яичников

Исследование выявляет в крови частые, повторяющиеся в популяции мутации генов BRCA1 и BRCA2 и применяется для оценки наследственного риска рака молочной железы (рака груди) и яичников. BRCA1 и BRCA2 — основные гены наследственного синдрома рака молочной железы и яичников: именно с ними связана большая часть наследственных форм этих опухолей, и связанный с ними риск относится к высокому, заметно превосходящему средний по популяции. Оба гена относятся к генам-супрессорам опухолевого роста. В норме они участвуют в восстановлении разрывов ДНК, прежде всего двухцепочечных, с помощью точного механизма гомологичной рекомбинации (восстановление повреждённого участка по неповреждённой копии). Благодаря этому клетка сохраняет стабильность своего генома. Если ген повреждён мутацией, точное восстановление ДНК нарушается, повреждения накапливаются, и со временем существенно возрастает вероятность злокачественного перерождения клетки. 
В исследование включён набор из восьми частых мутаций: семь в гене BRCA1 и одна в гене BRCA2. Большинство из них (5382insC, 4153delA, 3819delGTAAA, 185delAG, 3875delGTCT, 2080delA в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2) представляют собой вставки или выпадения нуклеотидов, которые смещают рамку считывания и обрывают синтез белка: образуется укороченный, функционально неполноценный белок. Мутация BRCA1 300 T>G (c.181T>G) устроена иначе — это замена одного нуклеотида, приводящая к замене аминокислоты в функционально важном участке белка (домене RING) и нарушающая его функцию без укорочения. 
Перечисленные мутации называют частыми, или founder-мутациями: они повторяются у многих людей определённого происхождения, потому что унаследованы от общих далёких предков. Их набор в этом исследовании подобран с учётом спектра и частоты мутаций, характерных для российской и других восточноевропейских популяций. Так, мутация BRCA1 5382insC относится к самым распространённым у славянских народов, а мутации 185delAG (BRCA1) и 6174delT (BRCA2) особенно характерны для людей ашкеназского еврейского происхождения. Именно поэтому при оценке наследственного риска в России в первую очередь целесообразно проверять эти повторяющиеся варианты.

Предрасположенность, связанная с BRCA1 и BRCA2, имеет аутосомно-доминантный тип наследования: достаточно одной изменённой копии гена, чтобы риск был повышен, и такая копия передаётся по наследству детям с вероятностью 50% независимо от пола. При этом речь идёт о высоком, но не стопроцентном риске: пенетрантность этих генов высокая, однако часть носителей в течение жизни не заболевает. Изменение обеих копий BRCA-гена встречается крайне редко и относится к особым наследственным состояниям, отличающимся от обычного гетерозиготного носительства BRCA1/BRCA2. Поэтому в рамках данного анализа результат обычно оценивают как наличие или отсутствие одной наследственной мутации, повышающей риск BRCA-ассоциированных опухолей.

Клиническое значение

Положительный результат означает, что у человека обнаружена одна из частых мутаций гена BRCA1 или BRCA2. Это не диагноз и не признак уже существующей опухоли: результат отражает врождённую особенность, которая существенно повышает наследственный риск рака молочной железы и яичников в течение жизни. Степень и спектр этого риска зависят от того, какой ген затронут, а конкретная оценка проводится с учётом личного и семейного анамнеза.

Риск различается между двумя генами. При мутации BRCA1 особенно высок риск рака молочной железы и значительно повышен риск рака яичников: по разным оценкам, вероятность рака молочной железы в течение жизни достигает 50–80%, а риск рака яичников составляет порядка 40% и более. При мутации BRCA2 риск рака молочной железы также высок, а риск рака яичников ниже, примерно 10–20%. Для сравнения, в общей популяции рак молочной железы в течение жизни развивается приблизительно у 12% женщин, а рак яичников примерно у 1–2%. Различается и характер опухолей: при мутации BRCA1 рак молочной железы чаще относится к тройному негативному подтипу (без рецепторов к женским половым гормонам и без избытка белка HER2), тогда как при BRCA2 чаще встречаются гормонозависимые формы.

Помимо рака молочной железы и яичников, мутации этих генов могут повышать риск некоторых других опухолей, и здесь различия между BRCA1 и BRCA2 особенно заметны. С мутациями BRCA2 устойчиво связан повышенный риск рака предстательной железы у мужчин (нередко более агрессивного), а также рака поджелудочной железы, рака грудной железы у мужчин и меланомы. Для BRCA1 эти ассоциации выражены слабее, и его клиническое значение определяется прежде всего риском рака молочной железы и яичников у женщин. Связи BRCA1 и BRCA2 с рядом других опухолей обсуждаются, но пока недостаточно установлены, поэтому их не делают основой интерпретации этого анализа.

Выявление мутации позволяет перейти от общих рекомендаций к персональной программе наблюдения и профилактики. При высоком наследственном риске обследование молочных желёз начинают раньше и проводят чаще, сочетая маммографию с магнитно-резонансной томографией. Для снижения риска могут обсуждаться и более активные меры — профилактические операции, в том числе удаление яичников и маточных труб, что особенно важно потому, что надёжного раннего выявления рака яичников пока не существует. Конкретный объём наблюдения и выбор профилактических мер определяет врач с учётом затронутого гена, возраста, репродуктивных планов и семейной истории.

Результат важен не только для профилактики, но и для лечения, если опухоль уже выявлена. Клетки с нарушенной работой BRCA менее эффективно восстанавливают ДНК, и эту их уязвимость используют отдельные классы противоопухолевых препаратов: опухоли, связанные с мутациями BRCA, как правило, более чувствительны к препаратам платины и к ингибиторам PARP (PARP — фермент, участвующий в восстановлении ДНК). Поэтому сведения о мутации BRCA могут влиять на выбор терапии у пациентов с уже установленным онкологическим диагнозом.

Результат имеет значение и для кровных родственников: при выявлении мутации близким можно предложить целенаправленное тестирование на тот же вариант (каскадный скрининг), поскольку каждый из них может оказаться носителем с вероятностью 50%. При этом отрицательный результат данного исследования снижает вероятность наследственной предрасположенности, но не исключает её полностью: возможны более редкие мутации BRCA1 и BRCA2, не входящие в панель, а также наследственный риск, связанный с другими генами. При отягощённом семейном анамнезе в этом случае обсуждают расширенное обследование — полное секвенирование генов BRCA1 и BRCA2, а также анализ генов CHEK2 и NBN.

Что влияет на результат анализа  

Исследование выявляет только определённый набор из восьми частых мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Более редкие мутации этих генов, а также крупные перестройки, не входящие в панель, данным методом не обнаруживаются. Поэтому отрицательный результат не исключает наследственной предрасположенности полностью. При выраженном личном или семейном онкологическом анамнезе и отрицательном результате панели целесообразно расширенное молекулярно-генетическое обследование — полное секвенирование BRCA1 и BRCA2 и анализ других генов, в том числе CHEK2 и NBN. Результат отражает постоянную последовательность ДНК и не меняется в течение жизни: он не зависит от текущего состояния здоровья или принимаемого лечения, поэтому исследование достаточно выполнить однократно, и повторять его при том же наборе мутаций не требуется. Со временем может уточняться лишь клиническая интерпретация выявленного варианта по мере накопления научных данных. 
Результат нельзя интерпретировать в отрыве от клинического и семейного контекста. Количественная оценка индивидуального риска, выбор программы наблюдения и обсуждение профилактических мер относятся к компетенции врача-генетика и онколога, которые учитывают выявленную мутацию, возраст, репродуктивные планы и семейную историю. Поэтому положительный результат — это повод для очной консультации, а не для самостоятельных решений.