Мутации BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN/NBS1 при наследственном риске рака молочной железы и яичников

Это генетическое исследование выявляет частые наследственные изменения в генах, связанных с повышенным риском отдельных онкологических заболеваний, прежде всего рака молочной железы (рака груди), а для BRCA1 и BRCA2 — также рака яичников.  В отличие от спорадических опухолей, которые возникают в течение жизни без наследственной причины, такая предрасположенность присутствует с рождения и может быть выявлена задолго до появления болезни. У здорового человека с отягощённым семейным анамнезом оно позволяет оценить наследственный риск, а у пациента с уже установленной опухолью помогает определить её возможную наследственную природу, что существенно и для его лечения, и для обследования кровных родственников. 
В исследование входят BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 (его также обозначают NBN), и клиническое значение этих генов различается, поэтому результат оценивают не как единый «тест на рак», а как панель наследственных изменений с разной силой влияния на риск и разной степенью изученности. Все четыре гена относятся к системе защиты генома: они отвечают за восстановление повреждённой ДНК и за контроль над делением клетки. В основе их защитной роли лежит способность вовремя исправлять ошибки, неизбежно возникающие при копировании ДНК. Когда ген повреждён врождённым изменением, эта защита ослабевает, повреждения накапливаются, и вероятность того, что какая-то клетка переродится в опухолевую, возрастает. Именно поэтому наследственные изменения в этих генах повышают риск рака молочной железы и яичников, а для некоторых из них повышается риск и ряда других опухолей. Выявление такого изменения означает не болезнь, а лишь повышенную вероятность её развития: многие носители остаются здоровыми всю жизнь, поэтому результат оценивают как фактор риска, а не как диагноз.

Состав исследования

В гене BRCA1, с которым связан наиболее высокий риск рака молочной железы и наибольший среди генов панели риск рака яичников, исследуют семь мутаций: 185delAG, 300T>G (C61G), 2080delA, 4153delA, 5382insC, 3875delGTCT и 3819delGTAAA. В российской популяции из них чаще всего встречается 5382insC. 
В гене BRCA2, повышающем риск рака молочной железы, в том числе у мужчин, а также рака предстательной и поджелудочной железы, проверяют одну мутацию, 6174delT. 
В гене CHEK2, относящемся к генам умеренного риска рака молочной железы, исследуют две мутации: 1100delC и IVS2+1G>A. 
В гене NBS1 (другое обозначение NBN), значение которого изучено слабее и оценивается осторожно, проверяют одну мутацию, 657del5, исторически связываемую с раком молочной железы у славянских популяций

Анализ выявляет наиболее частые в российской популяции наследственные изменения в этих генах. Это так называемые мутации основателя: они возникли в далёком прошлом у общих предков и из поколения в поколение накапливались в населении, поэтому у жителей России и близких по происхождению народов наследственные формы этих опухолей чаще всего вызваны именно ограниченным кругом повторяющихся мутаций. Исследование проводят один раз в жизни, поскольку врождённые особенности генов с возрастом не меняются. Результат имеет значение не только для самого человека, но и для его кровных родственников, у которых может быть та же особенность, поэтому трактовать его и планировать дальнейшие шаги следует вместе с врачом, по возможности со специалистом по медицинской генетике. 

Клиническое значение

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, которые восстанавливают самые тяжёлые для клетки повреждения — разрывы обеих нитей ДНК. Они делают это путём гомологичной рекомбинации, то есть точного восстановления разорванного участка по неповреждённой копии хромосомы как по образцу. Когда обе копии гена выходят из строя, клетка теряет этот безошибочный способ починки и переходит на запасные, неточные механизмы, при которых в геноме накапливаются ошибки и перестройки. Именно эта нарастающая нестабильность генома подталкивает клетку к злокачественному перерождению.

Хотя BRCA1 и BRCA2 работают в одном механизме, связанные с ними риски различаются, и это влияет на дальнейшее наблюдение. Мутации BRCA1 несут наиболее высокий риск рака молочной железы, часто в молодом возрасте и с поражением обеих желёз, и в наибольшей степени среди всех генов панели повышают риск рака яичников. Мутации BRCA2 также дают высокий риск рака молочной железы, в том числе у мужчин, для которых BRCA2 служит главной наследственной причиной этой опухоли; риск рака яичников при BRCA2 ниже, чем при BRCA1, зато шире спектр других опухолей, включая рак предстательной и поджелудочной железы и меланому. Поэтому у носителей мутаций этих генов, включая мужчин, наблюдение охватывает не только молочную железу и яичники. 
Этот же механизм имеет прямое следствие для лечения уже возникшей опухоли. Клетки, утратившие способность к точному восстановлению ДНК, становятся особенно уязвимыми, если заблокировать у них и оставшиеся запасные пути починки. На этом основано действие целого класса препаратов — ингибиторов PARP (подавляющих фермент, который участвует в репарации ДНК), избирательно губительных для клеток с нарушенной работой BRCA. Поэтому выявление наследственной мутации BRCA важно не только для оценки риска, но и для выбора прицельной терапии, если заболевание уже развилось.

Гены CHEK2 и NBS1 работают в той же системе охраны генома, но иначе. CHEK2 кодирует фермент контрольной точки клеточного цикла: обнаружив повреждение ДНК, он приостанавливает деление, давая клетке время на починку, а при неустранимой поломке направляет её к самоуничтожению. Мутация этого гена ослабляет такой контроль и умеренно повышает вероятность рака молочной железы, заметно слабее, чем мутации BRCA, поэтому её значение особенно велико в сочетании с семейным анамнезом; у мужчин она учитывается при оценке риска рака предстательной железы, а у уже заболевших женщин при оценке риска второй опухоли в другой молочной железе. Ген NBS1 кодирует белок нибрин, который участвует в распознавании повреждений ДНК; его мутацию 657del5 исторически включали в панели для славянских и восточноевропейских популяций, однако современные данные о её вкладе в наследственный риск менее однозначны, поэтому такой результат трактуют особенно осторожно и только вместе с семейной историей.

Положительный результат означает, что найдена мутация, повышающая риск, и переводит человека в категорию, требующую активного наблюдения. Это меняет тактику: для носителей предусмотрены программы раннего выявления опухолей, начинающиеся в более молодом возрасте и использующие более чувствительные методы, а также обсуждаются меры снижения риска, которые врач подбирает индивидуально. Поскольку мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, каждый ребёнок носителя может с равной вероятностью получить или не получить её, а кровным родственникам, у которых возможна та же мутация, также предлагают обследование.

Отрицательный результат снижает вероятность наследственной предрасположенности, но не снимает её полностью, и понимать его как «риска нет» нельзя. Анализ проверяет только определённый набор частых мутаций, поэтому за его пределами остаются более редкие мутации этих же генов и мутации в других генах предрасположенности. Кроме того, большинство случаев рака молочной железы и яичников вообще не связаны с наследственностью и возникают случайно в течение жизни. Поэтому при отягощённой семейной истории и отрицательном результате обследование нередко продолжают — например, чтением полной последовательности генов, способным выявить редкие мутации вне стандартного набора.

Что влияет на результат анализа

Результат этого анализа отражает врождённые особенности генов и потому стабилен в течение жизни: он не зависит от времени взятия материала, состояния здоровья на момент обследования или приёма лекарств, и его не требуется повторять. Главное условие достоверности — качество исследуемого образца и корректность лабораторного определения. Важно учитывать, что анализ рассчитан на определённый набор частых изменений, поэтому он не выявляет редкие изменения за пределами этого набора, и отрицательный результат не следует понимать как полное отсутствие наследственного риска. Принадлежность к популяции, в которой распространены другие, не входящие в набор изменения, также влияет на информативность исследования. Для верной трактовки результат рассматривают вместе с личной и семейной историей заболеваний, а при необходимости дополняют консультацией специалиста по медицинской генетике и более широкими генетическими исследованиями.