Мутации BRCA1 и BRCA2 при наследственном риске рака предстательной, грудной и поджелудочной железы у мужчин

Наследственный BRCA-ассоциированный рак — группа злокачественных опухолей, развитие которых связано с врождёнными (герминальными) мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Такие мутации присутствуют во всех клетках организма с рождения и передаются потомству. У мужчин-носителей они повышают риск рака предстательной железы, грудной железы и поджелудочной железы. Гены BRCA1 и BRCA2 относятся к генам-супрессорам опухолевого роста: кодируемые ими белки участвуют в восстановлении (репарации) повреждений ДНК и поддержании стабильности генома. Пока сохранна хотя бы одна работающая копия гена, эта функция выполняется. Большинство выявляемых мутаций представляют собой небольшие делеции (выпадение нескольких нуклеотидов) или инсерции (вставку нуклеотидов), реже встречается замена одного нуклеотида. Такие изменения сдвигают рамку считывания генетического кода, и синтез белка обрывается преждевременно. В результате образуется укороченный, функционально неполноценный белок, неспособный восстанавливать повреждения ДНК. Накопление этих повреждений ведёт к хромосомной нестабильности и злокачественному перерождению клеток. 
Набор тестируемых мутаций — это мутации-основатели (founder-мутации), характерные для российской и славянской популяций. Они распространены потому, что унаследованы от общих предков и передаются из поколения в поколение. Именно поэтому для населения России целевое исследование ограниченного числа частых мутаций информативно: на эти варианты приходится значительная доля наследственных случаев BRCA-ассоциированного рака. 
У мужчин повышение риска связано преимущественно с мутациями гена BRCA2. Носительство повышает риск рака предстательной железы, причём чаще речь идёт об агрессивных формах с менее благоприятным прогнозом; рака грудной железы у мужчин, для которого BRCA2 служит основной наследственной причиной; рака поджелудочной железы. В отношении рака яичка наследственная предрасположенность имеет другую природу: высокопенетрантного гена уровня BRCA для герминогенных опухолей яичка не установлено, и наследственный риск этих опухолей определяется суммарным действием множества генетических факторов. 
Предрасположенность наследуется по аутосомно-доминантному типу. Гены BRCA1 и BRCA2 расположены в аутосомах — неполовых хромосомах, поэтому мутации наследуются и передаются одинаково у мужчин и у женщин. Для повышения риска достаточно одной изменённой копии гена; носитель передаёт мутацию каждому ребёнку с вероятностью 50% независимо от его пола.

Унаследовать можно только предрасположенность, а не само заболевание. Носительство мутации означает повышенный риск, а не диагноз и не предопределённость: вероятность того, что у носителя действительно разовьётся опухоль (пенетрантность), неполная, поэтому у мужчины с изменённой копией гена (гетерозиготное носительство) заболевание может не развиться в течение жизни. Степень риска зависит от конкретного гена, семейного анамнеза и других факторов. Положительный или отрицательный результат теста интерпретирует врач-генетик; при этом отрицательный результат не исключает наследственной предрасположенности полностью, поскольку исследование охватывает только частые мутации.

Состав исследования

Исследование охватывает восемь частых мутаций в двух генах.

На ген BRCA1 приходится семь мутаций: 5382insC (c.5266insC), 4153delA (c.4034delA), 3819delGTAAA (c.3700delGTAAA), 185delAG (c.68-69delAG), 3875delGTCT (c.3756delGTCT), 300T>G (c.181T>G) и 2080delA (c.1961delA). Это наиболее частые в российской популяции BRCA-мутации; вариант 5382insC встречается чаще остальных. У мужчин-носителей мутации BRCA1 повышают риск рака предстательной железы.

Ген BRCA2 представлен одной мутацией — 6174delT (c.5946delT). Мутации BRCA2 в популяции встречаются реже, чем BRCA1, однако именно с BRCA2 связана основная часть наследственного рака грудной железы у мужчин, а также повышенный риск рака предстательной и поджелудочной железы.

Результат по каждой мутации качественный: «мутация не обнаружена» либо «обнаружена» с указанием состояния носительства. 

Клиническое значение 

Выявление мутации в гене BRCA1 или BRCA2 подтверждает наследственную предрасположенность к BRCA-ассоциированному раку. Результат имеет два разных клинических смысла. У клинически здорового мужчины из группы риска он означает повышенную по сравнению с общепопуляционной вероятность ряда злокачественных опухолей и служит основанием для индивидуальной программы раннего выявления. У мужчины с уже установленным диагнозом тот же результат дополнительно влияет на выбор противоопухолевого лечения и указывает на необходимость обследования кровных родственников. Конкретную величину риска нельзя выразить единым числом для всех носителей: она зависит от затронутого гена, конкретной мутации, семейного анамнеза и возраста. Биологическая основа повышенного риска — утрата функции гена-супрессора. Пока сохранна хотя бы одна работающая копия BRCA1 или BRCA2, клетка восстанавливает разрывы ДНК; при повреждении второй копии в ткани точный ремонт ДНК нарушается, повреждения накапливаются, и клетка приобретает злокачественные свойства. Из этого же механизма следует особенность лечения BRCA-ассоциированных опухолей: клетки с дефицитом репарации ДНК более чувствительны к препаратам платины и к ингибиторам PARP — классу средств, блокирующих запасной путь починки ДНК и приводящих такие клетки к гибели. Поэтому выявление мутации BRCA у онкологического пациента может прямо определять тактику терапии.

Рак предстательной железы — наиболее значимая для мужчин локализация. У носителей, в первую очередь при мутации BRCA2, риск рака простаты повышен, а само заболевание чаще отличается ранним началом, высокой степенью злокачественности и менее благоприятным прогнозом. Для носителей это меняет программу наблюдения: согласно клиническим рекомендациям, наблюдение с определением простатического специфического антигена (ПСА) у носителей BRCA2 начинают раньше, как правило с 40 лет. При уже развившемся метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты статус BRCA имеет и терапевтическое значение — такие опухоли отвечают на ингибиторы PARP, которые применяются при подтверждённой мутации.

Рак грудной железы у мужчин в общей популяции встречается редко, и BRCA2 служит его главной наследственной причиной: у носителей пожизненный риск этой опухоли многократно превышает общепопуляционный, оставаясь при этом существенно ниже, чем риск рака молочной железы у женщин-носительниц. Носителям рекомендуют клиническое наблюдение грудных желёз с дообследованием при появлении узловых образований. При метастатическом раке грудной железы у мужчины-носителя, как и у женщин, рассматривают терапию ингибиторами PARP.

Рак поджелудочной железы связан в основном с мутациями BRCA2. Программу наблюдения, как правило с использованием лучевых методов визуализации, определяют индивидуально, чаще при дополнительном отягощении семейного анамнеза по этой опухоли. Терапевтическое значение мутации здесь особенно выражено: BRCA-ассоциированный рак поджелудочной железы чувствителен к химиотерапии препаратами платины, а после достигнутого ответа применяется поддерживающая терапия ингибитором PARP.

Рак яичка, в отличие от перечисленных локализаций, к BRCA-ассоциированным опухолям не относится и настоящим тестом не оценивается.

Любой положительный результат — основание для медико-генетического консультирования и обследования кровных родственников (каскадный скрининг). Выявленная у мужчины мутация может присутствовать у детей, братьев, сестёр и родителей; особое значение она имеет для родственниц-женщин, у которых мутации BRCA1 и BRCA2 означают значительно повышенный риск рака молочной железы и яичников. Поэтому результат, полученный у мужчины, важен не только для оценки его собственного риска и тактики лечения, но и для своевременной профилактики у родственников.

Что влияет на результат анализа 

Анализ выявляет только частые мутации-основатели и не охватывает редкие варианты генов BRCA1 и BRCA2, а также мутации других генов наследственного рака (CHEK2, PALB2, ATM и других). Отрицательный результат снижает, но не исключает вероятность наследственной предрасположенности. При отягощённом семейном анамнезе и отрицательном результате показано расширенное обследование — секвенирование генов BRCA1 и BRCA2 целиком либо мультигенная панель методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Генетическое исследование выполняется однократно: набор мутаций, унаследованный человеком, не меняется в течение жизни, поэтому повторное исследование тех же мутаций не требуется. Приём пищи и лекарств, время суток и текущее состояние здоровья на результат не влияют, так как анализируется постоянный наследственный материал. Результат отражает носительство конкретных мутаций и не позволяет предсказать, разовьётся ли заболевание и в каком возрасте.