Наследственные формы панкреатита: гены PRSS1, SPINK1

Ген PRSS1 кодирует катионный трипсиноген, основной предшественник трипсина, который клетки поджелудочной железы вырабатывают в неактивной форме и в норме активируют только в просвете двенадцатиперстной кишки. Мутации PRSS1 (чаще всего замены R122H и N29I) делают молекулу устойчивой к разрушению и склонной к самопроизвольной активации ещё внутри железы. Ген SPINK1 кодирует панкреатический ингибитор трипсина, защитный белок, который связывает случайно активированный фермент и предотвращает переваривание собственной ткани. Варианты SPINK1 (прежде всего N34S) ослабляют эту защиту. В обоих случаях итог один: трипсин активируется преждевременно, запускает каскад других ферментов и повторяющееся повреждение ткани поджелудочной железы. Исследование выявляет наследственные варианты в этих двух генах по ДНК, выделенной из клеток крови, поэтому результат не зависит от фазы болезни, приёма препаратов или состояния железы на момент взятия материала и остаётся действительным пожизненно.

Исследование назначается при подозрении на наследственный панкреатит: при повторных эпизодах острого панкреатита без очевидной причины (без желчнокаменной болезни, злоупотребления алкоголем, гипертриглицеридемии), при хроническом панкреатите, начавшемся в детском или молодом возрасте, а также при панкреатите у нескольких кровных родственников. Патогенные варианты PRSS1 наследуются аутосомно-доминантно и обнаруживаются у большинства семей с классическим наследственным панкреатитом: первые приступы обычно возникают в детстве, со временем формируется хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью и риском сахарного диабета. Выявление такого варианта подтверждает генетическую природу заболевания, объясняет раннее начало и семейное накопление случаев и избавляет пациента от повторных поисков внешней причины. Установленный наследственный панкреатит, связанный с PRSS1 , сопряжён со значительно повышенным пожизненным риском рака поджелудочной железы, особенно у курящих, поэтому результат учитывается при планировании наблюдения и служит основанием для настойчивых рекомендаций по отказу от курения и алкоголя.

Варианты SPINK1 интерпретируются иначе: сами по себе они редко вызывают болезнь и рассматриваются как фактор предрасположенности, повышающий вероятность панкреатита при дополнительных воздействиях (алкоголь, курение, другие генетические варианты). Носительство N34S распространено и среди здоровых людей, поэтому его обнаружение у пациента с панкреатитом поддерживает генетический вклад в развитие болезни, но не является самостоятельным диагнозом наследственного панкреатита. Отрицательный результат по обоим генам не исключает генетическую предрасположенность: за часть случаев отвечают варианты других генов, включая CFTR и CTRC , которые данным исследованием не охватываются. Выявление патогенного варианта PRSS1 у пациента даёт возможность целенаправленно обследовать кровных родственников: у носителей заболевание проявляется не всегда (пенетрантность неполная), однако знание о носительстве позволяет им заранее исключить провоцирующие факторы. Интерпретация результата всегда сопоставляется с клинической картиной, возрастом начала болезни и семейным анамнезом.